Des études révèlent comment le repliement 3D du génome façonne le développement humain précoce et la méiose

Deux études menées par des chercheurs du MRC Laboratory of Medical Sciences (LMS) et de l'Imperial College London révèlent comment l'architecture tridimensionnelle du génome préorganise l'activité génique au cours du développement humain précoce. La première, publiée dans Cell Reports, montre que les enhancers établissent des contacts physiques avec leurs futurs gènes cibles bien avant que ces gènes ne soient activés, contribuant ainsi à les présélectionner pour une activation rapide. La seconde, publiée dans Nature Structural & Molecular Biology, constate que les cellules germinales embryonnaires réorganisent de manière unique leurs chromosomes avant la méiose, une étape qui pourrait être essentielle pour produire des spermatozoïdes et des ovules fonctionnels en laboratoire.

Chaque cellule de l'organisme contient le même ensemble de gènes. Des régions de l'ADN appelées enhancers agissent comme des « interrupteurs moléculaires » qui activent et désactivent les gènes dans le bon type cellulaire et dans les bonnes conditions. Étant souvent éloignés sur le fil d'ADN des gènes qu'ils contrôlent, les enhancers doivent se rapprocher grâce à des boucles d'ADN dans l'espace tridimensionnel du noyau. À l'aide d'une technique à haute résolution appelée Capture Hi-C, l'équipe a cartographié les contacts chromosomiques des enhancers dans des cellules souches pluripotentes humaines passant de l'état naïf à l'état amorcé (primed), une fenêtre critique de l'embryogenèse humaine précoce au cours de laquelle les cellules subissent des changements cruciaux dans l'expression génique, l'état de la chromatine et le potentiel de développement. Pendant cette période, de nombreux enhancers contrôlant des gènes responsables du développement embryonnaire acquièrent un état de chromatine intermédiaire, « poised », entre « actif » et « inactif », et établissent des connexions physiques avec leurs futurs gènes cibles.

Les résultats montrent que de nombreux enhancers établissent des contacts chromosomiques avec des gènes bien avant que ces gènes ne soient activés, et ces contacts préformés sont souvent conservés jusqu'à ce que les gènes doivent s'activer plus tard. Pour tester l'importance fonctionnelle de ce pré-câblage, l'équipe a artificiellement activé un enhancer « poised » à l'aide du ciblage CRISPR. Cela a activé un gène déjà connecté à l'enhancer en 3D, mais pas un gène situé plus près le long du chromosome mais dépourvu de ce contact. L'auteur sénior de l'étude a déclaré : « Avant même qu'une expression génique n'ait eu lieu, le génome est déjà configuré pour permettre aux bons enhancers de s'activer. C'est un processus fondamental qui contribue à définir l'identité cellulaire tout au long de la vie. » Ces travaux complètent une autre étude récente de l'institut démontrant le plan génomique 3D des premières étapes du développement embryonnaire chez la drosophile.

Dans la deuxième étude, les chercheurs se sont concentrés sur les cellules germinales — les précurseurs embryonnaires des ovules et des spermatozoïdes. Avant que ces cellules ne puissent se développer en gamètes, elles subissent une reprogrammation épigénétique, effaçant et reconstruisant les marques chimiques sur l'ADN et réorganisant la manière dont l'ADN est empaqueté dans la cellule. Cette réinitialisation prépare les cellules à la méiose. En étudiant des cellules germinales de souris au microscope, l'équipe a découvert qu'environ 14,5 jours après la fécondation, la région de constriction des chromosomes — le centromère — s'ancre à la périphérie du noyau. Le même phénomène était visible dans les cellules germinales précoces d'embryons humains à 14 semaines après la conception. L'analyse Hi-C a révélé qu'à ce stade de transition, l'organisation tridimensionnelle du génome devient moins structurée et les chromosomes sont davantage séparés à l'intérieur du noyau. Selon le premier auteur, c'est la première fois que l'on observe ce changement de conformation des chromosomes à ce stade crucial du développement, juste avant le début de la méiose.

Cette découverte pourrait aider à expliquer un défi majeur de la biologie de la reproduction : recréer la méiose en laboratoire. Les cellules de type cellules germinales primordiales générées en laboratoire (PGCLCs) échouent souvent à réaliser toutes les étapes de la méiose. L'équipe a étudié des PGCLCs de souris générées en laboratoire et n'a pas observé la même migration du centromère, ce qui suggère que ce changement structurel pourrait être nécessaire au bon déroulement de la méiose. L'auteur sénior a déclaré : « Notre étude a découvert une restructuration de l'architecture du génome inconnue jusqu'ici et, franchement, très surprenante, qui se produit dans les cellules germinales en développement, et que nous croyons essentielle à la bonne exécution de la méiose. » Ces résultats fournissent un nouveau cadre pour améliorer la gamétogenèse in vitro, ce qui pourrait conduire à de nouveaux traitements contre l'infertilité.

L'étude de Cell Reports a été financée par le Medical Research Council, le Biotechnology and Biological Sciences Research Council et le Wellcome Trust. L'étude de Nature Structural & Molecular Biology a été financée par le Medical Research Council, le Conseil européen de la recherche, l'Academy of Medical Sciences et le Department of Business, Energy and Industrial Strategy.