3D 게놈 접힘이 초기 인간 발생과 감수분열을 어떻게 형성하는지 밝혀졌다

MRC 의학연구소(LMS)와 임페리얼 칼리지 런던(Imperial College London) 연구진이 수행한 두 연구는 초기 인간 발생 과정에서 게놈의 3차원 구조가 유전자 활성을 미리 배치하는 방식을 보여준다. Cell Reports에 게재된 한 연구는 인핸서(enhancer)가 유전자가 활성화되기 훨씬 전에 미래의 표적 유전자와 물리적 접촉을 형성하며, 이를 통해 빠른 활성화를 위해 유전자를 미리 선택한다는 것을 보여준다. Nature Structural & Molecular Biology에 게재된 다른 연구는 배아 생식세포가 감수분열 전에 염색체를 독특하게 재구성한다는 사실을 발견했으며, 이는 실험실에서 기능성 정자와 난자를 만드는 데 중요한 단계일 수 있다.

신체의 모든 세포는 동일한 유전자 세트를 포함한다. 인핸서라고 불리는 DNA 영역은 올바른 세포 유형과 조건에서 유전자를 켜고 끄는 '분자 스위치' 역할을 한다. 인핸서는 종종 DNA 가닥에서 자신이 조절하는 유전자와 멀리 떨어져 있기 때문에, 핵의 3차원 공간 내에서 DNA 루프를 통해 근접해야 한다. 연구팀은 고해상도 기법인 Capture Hi-C를 사용하여 인간 배아 발생 초기의 중요한 창인 나이브(naïve) 상태에서 프라이밍(primed) 상태로 전환되는 인간 만능줄기세포에서 인핸서의 염색체 접촉을 매핑했다. 이 시기에 세포는 유전자 발현, 염색질 상태, 발생 잠재력에서 중요한 변화를 겪는다. 이 기간 동안 배아 발생을 담당하는 유전자를 조절하는 많은 인핸서는 '켜짐'과 '꺼짐' 사이의 중간 상태인 '포이즈드(poised)' 염색질 상태를 획득하고 미래의 표적 유전자와 물리적 연결을 만든다.

결과는 많은 인핸서가 유전자가 활성화되기 훨씬 전에 유전자와 염색체 접촉을 형성하며, 이러한 사전 형성 접촉은 유전자가 나중에 활성화되어야 할 때까지 종종 유지된다는 것을 보여준다. 연구팀은 이 사전 배선의 기능적 중요성을 테스트하기 위해 CRISPR 타게팅을 사용하여 포이즈드 인핸서를 인위적으로 활성화했다. 이로 인해 3D로 이미 인핸서에 연결된 유전자가 활성화되었지만, 염색체를 따라 더 가까이 위치하면서 그러한 접촉이 없는 유전자는 활성화되지 않았다. 이 연구의 선임 저자는 "유전자 발현이 일어나기 전에 게놈은 이미 올바른 인핸서가 활성화될 수 있도록 준비되어 있다. 이는 생애 전반에 걸쳐 세포 정체성을 정의하는 데 도움이 되는 기본 과정이다"라고 말했다. 이 연구는 초파리(Drosophila) 배아 발생의 첫 단계의 3D 게놈 청사진을 입증한 연구소의 최근 또 다른 연구를 보완한다.

두 번째 연구에서 연구진은 생식세포, 즉 난자와 정자 세포의 배아 전구체에 초점을 맞췄다. 이 세포가 배우자로 발달하려면 먼저 후성유전적 재프로그래밍을 거쳐 DNA의 화학적 표지를 지우고 재구축하며 DNA가 세포 내에 포장되는 방식을 재구성한다. 이 리셋은 세포를 감수분열에 대비시킨다. 연구팀은 현미경으로 생쥐 생식세포를 연구한 결과, 수정 후 약 14.5일경에 염색체의 수축된 영역인 동원체(centromere)가 핵 가장자리에 고정되는 것을 발견했다. 동일한 현상이 수정 후 14주 된 인간 배아의 초기 생식세포에서도 관찰됐다. Hi-C 분석에 따르면 이 전환 시점에 게놈의 3차원 조직은 구조가 덜 정돈되고 염색체는 핵 내부에서 더 분리된다. 제1저자에 따르면, 감수분열이 시작되기 직전인 이 중요한 발생 단계에서 염색체 형태의 이러한 변화가 관찰된 것은 이번이 처음이다.

이 발견은 생식 생물학의 주요 과제인 실험실에서의 감수분열 재현을 설명하는 데 도움이 될 수 있다. 실험실에서 생성된 원시 생식세포 유사 세포(PGCLC)는 종종 감수분열의 모든 단계를 완료하지 못한다. 연구팀은 실험실에서 생성된 생쥐 PGCLC를 연구했지만 동일한 동원체 이동을 관찰하지 못했으며, 이는 이 구조적 변화가 감수분열이 제대로 진행되는 데 필요할 수 있음을 시사한다. 선임 저자는 "우리 연구는 발생 중인 생식세포에서 일어나는 이전에 알려지지 않았고 솔직히 매우 놀라운 게놈 구조의 재편성을 발견했으며, 이것이 감수분열의 성공적 수행에 중요하다고 믿는다"라고 말했다. 이 연구 결과는 시험관 내 배우자 형성(in vitro gametogenesis)을 개선하기 위한 새로운 프레임워크를 제공하며, 이는 불임 치료로 이어질 수 있다.

Cell Reports 연구는 Medical Research Council, Biotechnology and Biological Sciences Research Council 및 Wellcome Trust의 지원을 받았다. Nature Structural & Molecular Biology 연구는 Medical Research Council, European Research Council, Academy of Medical Sciences 및 Department of Business, Energy and Industrial Strategy의 지원을 받았다.