研究が解明：3Dゲノムフォールディングが初期のヒト発生と減数分裂を形作る仕組み
2つの研究により、3Dゲノム構造が初期のヒト発生をどう形作るかが明らかになった。1つはエンハンサーが活性化前に将来の標的遺伝子と事前に接続することを示し、もう1つは生殖細胞が減数分裂前に染色体を再構築することを発見した。これは実験室で作る精子と卵子にとって重要なステップである。
MRC医学科学研究所（LMS）とインペリアル・カレッジ・ロンドンの研究者らによる2つの研究は、初期のヒト発生においてゲノムの3次元構造がどのように遺伝子活性を事前に配置するかを明らかにした。Cell Reports誌に掲載された1つの研究では、エンハンサーが標的遺伝子がオンになるずっと前にその将来の標的遺伝子と物理的接触を形成し、迅速な活性化のためにそれらを事前選択するのに役立つことが示された。Nature Structural & Molecular Biology誌に掲載されたもう1つの研究では、胚性生殖細胞が減数分裂の前に染色体を独自に再編成することが判明した。これは実験室で機能的な精子と卵子を作製するために重要となる可能性があるステップである。
体内のすべての細胞は同じ遺伝子セットを含む。エンハンサーと呼ばれるDNA領域は、正しい細胞型と条件で遺伝子をオン/オフに切り替える「分子スイッチ」として機能する。エンハンサーは制御する遺伝子からDNA鎖上で遠く離れていることが多いため、核の3D空間内でのDNAループ形成によって接近する必要がある。研究チームは、Capture Hi-Cと呼ばれる高解像度技術を用いて、ナイーブ状態からプライム状態へ移行するヒト多能性幹細胞におけるエンハンサーの染色体接触をマッピングした。この時期は、初期のヒト胚発生における重要な窓であり、細胞は遺伝子発現、クロマチン状態、発生能において重要な変化を遂げる。この間に、胚発生に関与する遺伝子を制御する多くのエンハンサーは、「オン」と「オフ」の中間である「ポイズド（poised）」クロマチン状態を獲得し、将来の標的遺伝子と物理的接続を確立する。
結果は、多くのエンハンサーが遺伝子がオンになるずっと前に遺伝子と染色体接触を形成し、これらの事前形成された接触は、後で遺伝子が活性化しなければならない時までしばしば維持されることを示した。この事前配線の機能的重要性を調べるため、研究チームはCRISPR標的化を用いてポイズドエンハンサーを人工的にオンにした。これにより、3Dでエンハンサーにすでに接続されていた遺伝子が活性化されたが、染色体上でより近くに位置するがそのような接触を持たない遺伝子は活性化されなかった。研究の上席著者は次のように述べている。「遺伝子発現がまだ何も起こる前に、ゲノムはすでに正しいエンハンサーが活性化できるように準備されている。これは生涯を通じて細胞同一性を定義するのに役立つ基本的なプロセスである。」この研究は、ショウジョウバエにおける胚発生の初期ステップの3Dゲノム設計図を示した、同研究所による最近の別の研究を補完するものである。
2つ目の研究では、研究者らは卵子と精子の胚性前駆細胞である生殖細胞に着目した。これらの細胞が配偶子に発達する前に、エピジェネティックな再プログラミングを受け、DNA上の化学的修飾を消去・再構築し、細胞内でのDNAのパッケージングを再編成する。このリセットにより、細胞は減数分裂に備える。研究チームはマウスの生殖細胞を顕微鏡で観察し、受精後約14.5日目に、染色体のくびれた領域であるセントロメアが核の辺縁に繋留されることを見いだした。同じ現象は、受胎後14週のヒト胚の初期生殖細胞でも観察された。Hi-C解析により、この移行時点でゲノムの3次元組織化が構造的に緩み、核内で染色体がより分離することが明らかになった。筆頭著者によれば、減数分裂が始まる直前のこの重要な発生段階で染色体コンフォメーションのこの変化を観察したのは今回が初めてである。
この発見は、生殖生物学における大きな課題、すなわち実験室で減数分裂を再現することを説明するのに役立つ可能性がある。実験室で作製された始原生殖細胞様細胞（PGCLC）は、減数分裂のすべてのステップを完了できないことが多い。研究チームは実験室で作製されたマウスPGCLCを調べたが、同じセントロメアの移動は見られず、この構造変化が減数分裂が適切に進行するために必要である可能性が示唆された。上席著者は次のように述べている。「我々の研究は、発生中の生殖細胞で起こる、これまで知られていなかった、率直に言って非常に驚くべきゲノム構造の再編成を発見した。これは減数分裂の成功に不可欠であると我々は考えている。」この発見は、in vitro配偶子形成を改善するための新たな枠組みを提供し、不妊症の新たな治療法につながる可能性がある。
Cell Reports誌の研究は、医学研究会議（Medical Research Council）、バイオテクノロジー・生物科学研究会議（Biotechnology and Biological Sciences Research Council）、ウェルカム・トラスト（Wellcome Trust）から資金提供を受けた。Nature Structural & Molecular Biology誌の研究は、医学研究会議（Medical Research Council）、欧州研究会議（European Research Council）、医学アカデミー（Academy of Medical Sciences）、およびビジネス・エネルギー・産業戦略省（Department of Business, Energy and Industrial Strategy）から資金提供を受けた。