基因组学驱动的药物发现：阿斯利康CNV研究、Helix协议与Quotient平台

阿斯利康在《Nature》上发表了针对超过47万人拷贝数变异（CNV）的大规模分析，这是同类研究中规模最大的之一，并与Helix达成多年协议，获取用于药物发现的临床基因组数据。另外，Quotient Therapeutics正在推进一个体细胞基因组学平台，旨在揭示疾病驱动突变。

这项最新研究发表在《Nature》上，通过表征大片段DNA缺失或重复（即拷贝数变异），创建了迄今为止最大规模的CNV分析之一。研究结果可通过AZPheWAS门户公开获取。阿斯利康表示，具有人类遗传学洞见的治疗靶点最终获批为药物的可能性最高可提升至七倍。当一个区域发生重复时，某个基因可能产生过多蛋白质，从而可能促发疾病；当一个区域发生缺失时，产生的蛋白质则较少。在某些情况下，蛋白质水平不足可能降低疾病风险，揭示被称为遗传韧性的天然保护机制。这项多祖先分析发现，涉及HNF1B基因的重复与HNF1B蛋白水平升高以及患慢性肾脏病风险增加相关。研究还发现，IGHE基因缺失能显著降低IgE水平，并提供针对哮喘和过敏性疾病的天然保护。

在另一项进展中，Helix表示已与阿斯利康签署多年协议，使这家制药巨头能够访问其GenoSphere研究队列（包括增强版外显子组和纵向临床数据），用于药物发现和开发。财务条款未予披露。Helix的数据库包含每位患者平均13年的电子健康记录、临床外显子组和全基因组骨架数据，以及第三方医疗、药房和死亡索赔数据。参与者均已充分知情同意，并可被联系进行后续研究。Helix今年与葛兰素史克（GlaxoSmithKline）达成了类似协议，去年则与Alnylam达成了类似协议。

Quotient Therapeutics正在开发一个体细胞基因组学平台，将高度精确的基因组测序与计算分析相结合，以识别体细胞突变并将其转化为药物靶点。随着细胞分裂和对环境暴露作出反应，体细胞突变不断积累，从而在组织间产生遗传变异。突变率随时间保持恒定：一名60岁老人的血细胞所含突变数量是一名30岁者的两倍。一名成年人约有100亿个T淋巴细胞克隆，到60岁时，每个细胞平均携带2000个突变，相当于每秒钟在T淋巴细胞中产生10000个突变。到60岁时，基因组中30亿个碱基中的每一个平均已发生6000次突变。体细胞突变在癌症之外的许多疾病的生物学过程中也发挥因果作用，其中一些突变保护细胞免受疾病过程侵害，另一些则驱动疾病；Quotient的目标是开发能够模拟保护性突变或逆转疾病驱动突变作用的药物。