基因组学与空间多组学推动精准医疗从科研走向临床实践

标题：基因组学与空间多组学推动精准医疗从科研走向临床实践

标签：精准医疗 基因组学 临床应用

摘要：全基因组测序、综合基因组分析，以及空间多组学正推动精准医疗从研究工具走向临床应用，覆盖肿瘤学、罕见病与新生儿照护等领域，使更快速的诊断与个体化治疗成为可能。

要点：

• GUARDIAN 计划筛查了 100,000 名新生儿，在约 3.7% 的受筛者中发现了可采取临床行动的遗传变异，而这些变异使用传统筛查面板将会漏检
• 癌症照护中的综合基因组分析可实现更精准的患者-药物匹配；与仅做 DNA 检测相比，RNA 测序与融合基因检出概率提高 15% 至 20% 相关
• 全外显子组测序和全基因组测序在部分研究中为 60% 的罕见遗传病病例研究对象提供了已确认的神经系统诊断
• 空间多组学通过在细胞原生环境中考察细胞及其相互作用，使研究者能够研究组织样本中有哪些细胞以及它们在做什么
• 分布式云端 nanopore 技术可在不足 8 小时内实现快速遗传学诊断，促进对 ICU 重症患者的救命治疗

内容： 疾病的分子特征正融合技术、生物学与计算方面的进步，推动基因组学从研究走向肿瘤学、新生儿医学、罕见病以及药物基因组学等领域的可落地临床应用。由新一代测序 (NGS)、功能基因组学、泛基因组学、基因组工程以及基于 AI 的分析工具构成的生态系统，正通过将重点转向预测性、预防性与个体化策略而改变医疗保健。

全基因组测序 (WGS) 已被纳入标准诊断；借助超快速测序，它能在短至数小时内给出遗传学诊断，从而革新儿科与急诊医学。分布式云端 nanopore 技术使遗传疾病可在不足 8 小时内获得快速诊断，促进在儿科与成人 ICU 中对危重患者实施挽救生命的治疗。纽约市的 GUARDIAN 计划对 100,000 名新生儿开展筛查，检测与需要立即临床干预的疾病相关的基因，成功在约 3.7% 的受筛婴儿中识别出可采取临床行动的变异；而这些变异使用传统新生儿筛查面板将会漏检。英国及其他主要国家已决定为所有新生儿实施 WGS，这表明一种范式转变：精准医疗从新生儿开始，而不仅仅始于对某种疾病的诊断。

肿瘤照护正从以器官为中心的治疗，演进为以生物学为基础的治疗决策，其中综合基因组分析 (CGP) 是这一转变的基础。肿瘤特异性基因组分析被视为个体化医疗的基石，用于确定最佳治疗方案与预后，并评估和管理微小残留病灶 (MRD) 状态。最常见的驱动突变，例如 TP53、EGFR、KRAS、PIK3CA 与 APC 的突变，已广为人知，且存在于多种实体瘤类型中，如非小细胞肺癌 (NSCLC)、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌与黑色素瘤。许多在不同器官中驱动肿瘤发生的突变，都对应一系列靶向治疗手段，使 CGP 能更精确地将携带特定突变的患者与合适治疗匹配。

迄今为止，CGP 在指导 NSCLC 治疗方面产生的影响最为显著，这得益于指南鼓励在晚期疾病中进行广泛生物标志物检测，以发现可通过靶向治疗应对的可操作突变。如今，CGP 已影响多种最常见且致死率最高癌种的治疗决策。针对携带 BRCA1 与 BRCA2 突变的 HER2 阴性乳腺癌患者，olaparib 的 OlympiA 临床试验显示：在辅助治疗阶段使用该药可使患者获益；数据显示，在手术或放疗等一线干预之后立即给予治疗，可在随后数年内将死亡风险降低高达 32%。

液体活检与循环肿瘤 DNA (ctDNA) 进一步提升了 CGP 在肿瘤照护中的效用，使得能够检测耐药突变并以无创方式监测疾病进程。这些技术推动肿瘤照护从“被动应对”转向“提前预判”。过去 10 年里，杂交面板逐渐兴起，用于捕获插入与缺失 (indels)、拷贝数变异以及结构变异。如今，这些检测还纳入了更复杂的特征，如肿瘤突变负荷 (TMB) 与微卫星不稳定性 (MSI)-高，从而为免疫治疗选择提供依据。过去五年出现的进展还包括引入 RNA-seq 以改进融合与剪接变异的检出；RNA 测序与融合检出概率提高 15% 至 20% 相关，同时还能更清晰地呈现肿瘤活性。

全球有超过 3 亿人患有罕见遗传病，许多人经历多年检测仍无法得到明确结论。在部分研究中，全外显子组测序和全基因组测序为 60% 的病例研究对象提供了已确认的神经系统诊断。快速分子诊断可支持临床医生更早开展干预，从而促进对患者及其亲属进行医学与遗传学检测，并推动更有效且更高效的临床决策。全球人群基因组与人类泛基因组相关倡议与目标显示出，其有能力提升全球变异解读与诊断的公平性。

药物基因组学检测能够提前预判并揭示药物不良反应与治疗失败风险增加的可能性。证据表明，基因组学可通过确定特定酶的功能以及不同药物因遗传变异而产生的代谢差异，影响化疗药与抗抑郁药等重要药物的剂量制定。随着其在日常实践中的应用增加，预计药物基因组学将成为电子健康记录与临床决策支持系统中的常规组成部分。

CRISPR 技术正从实验室与研究工具，迈向临床与治疗应用。到 2025 年，预计基于 CRISPR 的策略将推进具备临床级别的治疗管线进展，并获得监管批准。

空间多组学使科学家能够以以往无法实现的方式直接解析患者样本。空间生物学让研究者能够同时回答两个关键问题：样本中有哪些细胞，以及它们在做什么。在空间技术出现之前，研究者不得不依赖整体 (bulk) 分析，只能获得整个样本层面的基因或蛋白表达概览。随着单细胞方法的到来，这些结果得以进一步细化，但这些技术仍无法提供关于组织结构或细胞间相互作用的细节信息。

在 Mayo Clinic 的 Spatial Multiomics Core，收到的大多数需求集中在肿瘤学领域；在该领域，揭示肿瘤与免疫细胞之间的相互作用对于理解其基础生物学至关重要。该核心平台正积极开发超越初期发现的组学技术，并拓展至监测疾病过程及患者对医学干预的反应。正在进行的项目在空间语境下追踪 RNA 与基于 CRISPR 的治疗对其细胞靶点的影响。

在一项近期研究中，研究者使用高分辨率空间转录组学揭示了空间语境如何影响基因表达与肿瘤细胞可塑性，研究对象为 Merkel 细胞癌 (MCC)，这是一种罕见但侵袭性强的皮肤癌。这促使他们识别出潜在的肿瘤行为预后标志物以及用于预防耐药的治疗靶点。如果 MCC 细胞被正常角质形成细胞包围，即便保持相同的遗传背景，它们也会变得更“正常”。自研究者约四年前开始在相关研究中使用空间转录组学以来，在商用设备与工具所提供的通量、分辨率与覆盖度方面已取得显著技术进步。