Dos estudios revelan cómo el plegamiento del genoma en 3D configura el desarrollo humano temprano y la meiosis

Dos estudios de investigadores del MRC Laboratory of Medical Sciences (LMS) y del Imperial College London revelan cómo la arquitectura tridimensional del genoma pre-organiza la actividad génica durante el desarrollo humano temprano. Un estudio, publicado en Cell Reports, muestra que los potenciadores (enhancers) forman contactos físicos con sus futuros genes diana mucho antes de que esos genes se activen, lo que ayuda a preseleccionarlos para una activación rápida. El otro, publicado en Nature Structural & Molecular Biology, descubre que las células germinales embrionarias reorganizan de forma única sus cromosomas antes de la meiosis, un paso que puede ser crítico para crear espermatozoides y óvulos funcionales en el laboratorio.

Cada célula del cuerpo contiene el mismo conjunto de genes. Las regiones de ADN llamadas potenciadores actúan como "interruptores moleculares" que activan y desactivan genes en el tipo de célula y las condiciones correctas. Dado que los potenciadores suelen estar lejos, en el hilo de ADN, de los genes que controlan, necesitan acercarse mediante bucles de ADN dentro del espacio tridimensional del núcleo. Utilizando una técnica de alta resolución llamada Capture Hi-C, el equipo mapeó los contactos cromosómicos de los potenciadores en células madre pluripotentes humanas en transición del estado naïve al estado primado, una ventana crítica en la embriogénesis humana temprana en la que las células experimentan cambios cruciales en la expresión génica, el estado de la cromatina y el potencial de desarrollo. Durante este tiempo, muchos potenciadores que controlan genes responsables del desarrollo embrionario adquieren un estado de cromatina intermedio, "poised" (preparado), entre "encendido" y "apagado", y establecen conexiones físicas con sus futuros genes diana.

Los resultados muestran que muchos potenciadores forman contactos cromosómicos con genes mucho antes de que estos se activen, y estos contactos preformados a menudo se conservan hasta que los genes deben activarse más tarde. Para probar la importancia funcional de esta pre-conexión, el equipo activó artificialmente un potenciador en estado "poised" mediante CRISPR dirigido. Esto activó un gen ya conectado al potenciador en 3D, pero no un gen situado más cerca a lo largo del cromosoma que carecía de dicho contacto. El autor sénior del estudio afirmó: "Incluso antes de que ocurra cualquier expresión génica, el genoma ya está preparado para permitir que los potenciadores correctos se activen. Este es un proceso fundamental que ayuda a definir la identidad celular a lo largo del curso de la vida." El trabajo complementa otro estudio reciente del instituto que demuestra el plano genómico en 3D de los primeros pasos del desarrollo embrionario en Drosophila.

En el segundo estudio, los investigadores se centraron en las células germinales — los precursores embrionarios de los óvulos y espermatozoides. Antes de que estas células puedan convertirse en gametos, experimentan una reprogramación epigenética, borrando y reconstruyendo marcas químicas en el ADN y reorganizando la forma en que el ADN se empaqueta dentro de la célula. Este reinicio prepara a las células para la meiosis. Al estudiar células germinales de ratón bajo el microscopio, el equipo descubrió que alrededor de los 14,5 días después de la fecundación, la región constreñida de los cromosomas — el centrómero — se ancla al borde del núcleo. El mismo fenómeno era visible en células germinales tempranas de embriones humanos a las 14 semanas posteriores a la concepción. El análisis Hi-C reveló que en este punto transicional la organización tridimensional del genoma se vuelve menos estructurada y los cromosomas se separan más dentro del núcleo. Según el primer autor, es la primera vez que se observa este cambio en la conformación cromosómica en esta etapa crucial del desarrollo, justo antes de que comience la meiosis.

El hallazgo puede ayudar a explicar un desafío importante en la biología reproductiva: recrear la meiosis en el laboratorio. Las células similares a células germinales primordiales (PGCLCs) generadas en laboratorio a menudo no logran completar todos los pasos de la meiosis. El equipo estudió PGCLCs de ratón generadas en laboratorio y no observó la misma migración del centrómero, lo que sugiere que este cambio estructural podría ser necesario para que la meiosis se lleve a cabo correctamente. El autor sénior afirmó: "Nuestro estudio ha descubierto una reestructuración previamente desconocida y francamente muy sorprendente de la arquitectura del genoma que ocurre en las células germinales en desarrollo, y que creemos que es crítica para una ejecución exitosa de la meiosis." Los hallazgos proporcionan un nuevo marco para mejorar la gametogénesis in vitro, lo que podría conducir a nuevos tratamientos para la infertilidad.

El estudio de Cell Reports fue financiado por el Medical Research Council, el Biotechnology and Biological Sciences Research Council y el Wellcome Trust. El estudio de Nature Structural & Molecular Biology fue financiado por el Medical Research Council, el Consejo Europeo de Investigación, la Academy of Medical Sciences y el Department of Business, Energy and Industrial Strategy.