FDA aceita submissão da Roche para giredestrant em câncer de mama com mutação ESR1

A FDA aceitou um pedido de aprovação para o SERD oral giredestrant, da Roche, mas não para a população ampla e não selecionada de pacientes com câncer de mama ER-positivo que a divulgação do estudo de fase 3 Evera no ano passado parecia prometer. A submissão está restrita à população com mutação em ESR1, com decisão esperada até 18 de dezembro de 2026.

Em setembro passado, a empresa relatou um benefício estatisticamente significativo tanto em pacientes com mutação em ESR1 quanto na população geral no Evera, alimentando a expectativa de que o giredestrant pudesse se tornar o primeiro SERD oral disponível além da população com mutação em ESR1. No entanto, o Evera havia sido enriquecido com pacientes com doença com mutação em ESR1, o que levantou dúvidas sobre quanto do benefício na população não selecionada foi impulsionado exclusivamente por esse subgrupo.

A FDA não aceitou o argumento de benefício para todos os pacientes e, ao que parece, obrigou a Roche a restringir o registro nos EUA do giredestrant ao subgrupo definido pelo biomarcador ESR1. Isso, na prática, posiciona o giredestrant ao lado de SERDs orais concorrentes, ainda que com uma pequena particularidade no potencial rótulo para refletir o cenário pós-inibidor de CDK4/6 do estudo e a combinação com everolimus.

O Evera avaliou giredestrant mais everolimus versus terapia endócrina mais everolimus em pacientes com câncer de mama ER-positivo, HER2-negativo, que haviam falhado à inibição de CDK4/6. Dados apresentados na ESMO em outubro mostraram que giredestrant mais everolimus reduziu o risco de progressão ou morte em 44% na população de intenção de tratar, com mediana de sobrevida livre de progressão de 8,8 meses versus 5,5 meses para terapia endócrina mais everolimus.

Entre os pacientes com mutação em ESR1, a mediana de SLP se estendeu para 10,0 meses, em comparação com 5,5 meses no braço controle, uma redução de risco de 62%. Em contrapartida, na doença ESR1 wild-type, a diferença mediana foi de apenas seis dias: 5,7 meses versus 5,5 meses. Embora o hazard ratio de 0,84 e a separação das curvas sugerissem um benefício, o ganho absoluto pareceu modesto.

Essa dinâmica reflete de perto a experiência com Orserdu, da Menarini. Esse SERD oral aprovado pela FDA também demonstrou benefício em uma população não selecionada no estudo Emerald. Mas o Emerald também havia sido enriquecido para doença com mutação em ESR1, e a FDA acabou restringindo a aprovação à população com mutação em ESR1. Uma análise exploratória de SLP em pacientes sem mutações em ESR1 mostrou um hazard ratio de 0,86, número muito semelhante ao obtido pela Roche.

Com Inluriyo, o SERD oral da Lilly, também aprovado em pacientes com ESR1m, e com Pfizer e Arvinas abandonando seu projeto vepgestrant, isso deixa a Olema como a única empresa ainda buscando uma população potencialmente mais ampla. Espera-se que o estudo de fase 3 Opera-01 tenha resultados divulgados no segundo semestre deste ano.

A AstraZeneca está seguindo uma estratégia diferente. A empresa submeteu seu SERD oral camizestrant com base no estudo Serena-6, em pacientes de primeira linha que desenvolvem mutações em ESR1, mas não progridem após tratamento com inibidores de CDK4/6. Essa submissão tem uma data de decisão PDUFA prevista para o primeiro semestre deste ano.