FDA analisa giredestrant mais everolimus para câncer de mama ER-positivo com mutação em ESR1

A FDA aceitou para análise um pedido de novo medicamento (NDA) que busca a aprovação de giredestrant em combinação com everolimus para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático com mutação em ESR1, receptor de estrogênio positivo (ER-positive) e HER2-negativo, após recorrência ou progressão em um regime anterior baseado em terapia endócrina. A FDA definiu como data-alvo de ação da Prescription Drug User Fee Act o dia 18 de dezembro de 2026.

A aceitação do protocolo se baseia no estudo de fase 3 evERA Breast Cancer (NCT05306340), que mostrou que giredestrant mais everolimus reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 62% em comparação com terapia endócrina padrão de tratamento (SOC) mais everolimus em pacientes com doença com mutação em ESR1 (HR, 0,38; IC 95%, 0,27-0,54; P < 0,0001). Nessa população, a mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 9,99 meses (IC 95%, 8,08-12,94) vs 5,45 meses (IC 95%, 3,75-5,62), respectivamente. As taxas de PFS em 12 meses nesses respectivos braços foram de 40,5% e 15,2%.

Entre os pacientes avaliáveis na população com mutação em ESR1, a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 26,6% no braço giredestrant (n = 94) vs 13,8% no braço SOC (n = 94; diferença, 12,8%; IC 95%, 0,48%-24,7%). As medianas de duração de resposta (DOR) foram de 14,88 meses (IC 95%, 9,10-não avaliável; n = 25) vs 7,33 meses (IC 95%, 3,84-NE; n = 13), respectivamente.

Na população intenção de tratar (ITT), o regime baseado em giredestrant (n = 183) reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 44% em comparação com o braço controle (n = 190; HR, 0,56; IC 95%, 0,44-0,71; P < 0,0001). As medianas de PFS nesses respectivos braços foram de 8,77 meses (IC 95%, 6,60-9,59) vs 5,49 meses (IC 95%, 4,01-5,59). As taxas de PFS em 12 meses nesses respectivos braços foram de 34,1% e 18,1%.

Embora os dados de sobrevida global (OS) ainda não estivessem maduros no momento da análise, foi observada uma tendência positiva a favor do braço giredestrant tanto na população com mutação em ESR1 (HR, 0,62; IC 95%, 0,38-1,02; P = 0,0566) quanto na população ITT (HR, 0,69; IC 95%, 0,47-1,00; P = 0,0473). Está previsto que o acompanhamento para OS continue.

O estudo evERA Breast Cancer foi um estudo aberto, multicêntrico, que incluiu pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático ER-positivo e HER2-negativo que haviam recebido tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6 e terapia endócrina, tanto no cenário adjuvante quanto no de doença localmente avançada/metastática. Os desfechos coprimários foram PFS avaliada pelo investigador nas populações com mutação em ESR1 e ITT. Desfechos secundários-chave incluíram sobrevida global, ORR, DOR, taxa de benefício clínico e segurança.

Se aprovado, giredestrant mais everolimus poderá ser a primeira e única combinação oral de degradador seletivo do receptor de estrogênio (SERD) aprovada no cenário pós-inibidor de CDK4/6. Giredestrant é um SERD oral, não esteroidal, de nova geração e antagonista completo, desenvolvido para alcançar inibição profunda e sustentada da sinalização do receptor de estrogênio (ER). Ao desencadear a degradação do receptor de estrogênio, ele bloqueia tanto a sinalização dependente de ligante quanto a independente de ligante, sendo esta última frequentemente impulsionada por mutações em ESR1.

Os eventos adversos observados no braço giredestrant/everolimus foram considerados manejáveis e consistentes com os perfis de segurança conhecidos dos agentes individuais. Não foram observados achados de segurança inesperados, incluindo ausência de relatos de fotopsia. Entre os pacientes avaliáveis para segurança no braço giredestrant (n = 182), 2,7% apresentaram eventos adversos (AEs) com desfecho fatal, e 30,8% tiveram AEs que levaram à redução de dose de everolimus. Também foram relatados AEs que levaram à descontinuação de giredestrant (8,2%), everolimus (17,0%) ou de qualquer um dos fármacos (17,0%). Notavelmente, bradicardia grau 1/2 foi observada em 7 pacientes, e não foi relatada bradicardia grau 3/4.

O câncer de mama ER-positivo responde por aproximadamente 70% dos casos de câncer de mama. A resistência às terapias endócrinas, particularmente no cenário pós-inibidor de CDK4/6, aumenta o risco de progressão da doença e está associada a desfechos ruins. Mutações no gene ESR1 ocorrem em até 40% dos pacientes com doença ER-positiva avançada e são uma marca dessa resistência, tornando os inibidores de aromatase tradicionais menos eficazes.

A aceitação do NDA para doença avançada ocorre após leituras positivas do estudo de fase 3 lidERA (NCT04961996) no cenário de doença em estágio inicial, que foram apresentadas em dezembro de 2025. Outras investigações de fase 3 em andamento incluem o ensaio persevERA (NCT04546009), que avalia giredestrant mais palbociclib no cenário metastático de primeira linha, e o ensaio pionERA (NCT06065748), que compara giredestrant com fulvestrant em combinação com um inibidor de CDK4/6 para pacientes com resistência à terapia endócrina adjuvante. Dados do estudo persevERA são esperados dentro do primeiro semestre de 2026.