La FDA accepte le dossier de Roche pour giredestrant dans le cancer du sein avec mutation d’ESR1

La FDA a accepté un dossier de demande d’autorisation pour le SERD (selective estrogen receptor degrader) oral giredestrant de Roche, mais pas dans la population large de patientes atteintes d’un cancer du sein ER-positif, tous profils confondus, que la lecture des résultats de l’étude de phase 3 Evera de l’an dernier semblait promettre. Le dépôt est limité à la population porteuse d’une mutation d’ESR1, avec une décision attendue d’ici le 18 décembre 2026.

En septembre dernier, l’entreprise a rapporté un bénéfice statistiquement significatif à la fois chez les patientes avec mutation d’ESR1 et dans la population globale d’Evera, suscitant l’espoir que giredestrant puisse devenir le premier SERD oral disponible au-delà de la population ESR1-mutée. Mais Evera avait été enrichie en patientes présentant une maladie avec mutation d’ESR1, soulevant des questions sur la part du bénéfice observé chez l’ensemble des patientes qui était uniquement portée par ce sous-groupe.

La FDA n’a visiblement pas adhéré à l’argument « all-comers », contraignant apparemment Roche à limiter son dossier américain à ce sous-groupe défini par le biomarqueur ESR1. Cela place de facto giredestrant aux côtés des SERD oraux concurrents, avec toutefois une légère nuance potentielle dans l’étiquetage pour refléter le contexte post-inhibiteur de CDK4/6 de l’essai et l’association avec everolimus.

Evera a évalué giredestrant plus everolimus versus une hormonothérapie plus everolimus chez des patientes atteintes d’un cancer du sein ER-positif, HER2-négatif, en échec d’une inhibition de CDK4/6. Des données présentées à l’ESMO en octobre ont montré que giredestrant plus everolimus réduisait de 44% le risque de progression ou de décès dans la population en intention de traiter, avec une survie sans progression médiane de 8,8 mois versus 5,5 mois pour l’hormonothérapie plus everolimus.

Chez les patientes avec mutation d’ESR1, la SSP médiane s’étendait à 10,0 mois, contre 5,5 mois dans le bras contrôle, soit une réduction du risque de 62%. Dans la maladie de type sauvage pour ESR1 (ESR1 wild-type), en revanche, la différence médiane n’était que de six jours : 5,7 mois versus 5,5 mois. Bien que le hazard ratio de 0,84 et la séparation des courbes suggèrent un bénéfice, le gain absolu paraissait modeste.

Cette dynamique rappelle de près l’expérience avec Orserdu de Menarini. Ce SERD oral approuvé par la FDA a également montré un bénéfice dans une population tous profils confondus dans l’essai Emerald. Mais Emerald aussi avait été enrichi en maladie avec mutation d’ESR1, et la FDA a finalement limité l’approbation à la population ESR1-mutée. Une analyse exploratoire de la SSP chez les patientes sans mutations d’ESR1 a montré un hazard ratio de 0,86, un chiffre très proche de celui obtenu par Roche.

Avec Inluriyo, le SERD oral de Lilly, également approuvé chez les patientes ESR1m, et Pfizer et Arvinas se détournant de leur projet vepgestrant, Olema reste la seule entreprise à poursuivre une population potentiellement plus large. La lecture des résultats de son essai de phase 3 Opera-01 est attendue au second semestre de cette année.

AstraZeneca suit une approche différente. L’entreprise a déposé un dossier pour son SERD oral camizestrant sur la base de l’essai Serena-6 chez des patientes en première ligne qui développent des mutations d’ESR1 mais n’ont pas progressé après un traitement par inhibiteurs de CDK4/6. Ce dossier a une date d’action PDUFA fixée au premier semestre de cette année.