FDA、ESR1変異を伴う乳がんを対象にRocheのgiredestrant申請を受理

FDAは、Rocheの経口SERDであるgiredestrantの承認申請を受理した。ただし、昨年の第3相Evera試験の結果が示唆したようなER陽性乳がんの広範な全患者集団（all-comers）を対象とするものではない。申請はESR1変異集団に限定されており、判断は2026年12月18日までに下される見込みだ。

昨年9月、同社はEvera試験で、ESR1変異患者と全体集団の双方において統計学的に有意なベネフィットが得られたと報告し、giredestrantがESR1変異集団を超えて使用可能な初の経口SERDとなる可能性への期待が高まった。しかしEveraはESR1変異疾患の患者が多く組み入れられるよう設計されており、全患者集団でのベネフィットのどの程度が当該サブグループに純粋に起因していたのかという点に疑問が投げかけられていた。

FDAは全患者集団（all-comers）での主張を受け入れなかったようで、Rocheは米国でのgiredestrantの申請をESR1バイオマーカーで定義されるサブグループに限定せざるを得なくなった。これによりgiredestrantは競合する経口SERDと同列に位置づけられることになるが、試験がCDK4/6阻害薬治療後の設定で、everolimusとの併用で実施された点を反映し、想定されるラベル（適応）には若干の違いが生じ得る。

Evera試験は、CDK4/6阻害薬に不応となったER陽性、HER2陰性乳がん患者を対象に、giredestrant＋everolimusを、内分泌療法＋everolimusと比較評価した。10月のESMOで発表されたデータによると、ITT（intention-to-treat）集団においてgiredestrant＋everolimusは進行または死亡リスクを44%低下させ、無増悪生存期間（PFS）の中央値は8.8カ月で、内分泌療法＋everolimusの5.5カ月に対して延長した。

ESR1変異患者では、PFS中央値は対照群の5.5カ月に対し10.0カ月まで延長し、リスクを62%低減した。一方、ESR1野生型（wild-type）疾患では、中央値の差はわずか6日で、5.7カ月対5.5カ月だった。ハザード比0.84および曲線の乖離はベネフィットを示唆したものの、絶対的な上乗せ効果は限定的にみえた。

この力学はMenariniのOrserduの経験と非常によく似ている。このFDA承認済みの経口SERDも、Emerald試験において全患者集団でベネフィットを示した。しかしEmeraldもESR1変異疾患の患者が多く組み入れられており、最終的にFDAは承認をESR1変異集団に限定した。ESR1変異のない患者におけるPFSの探索的解析ではハザード比0.86が示され、Rocheが達成した数値と非常に近かった。

Lillyの経口SERDであるInluriyoもESR1m患者で承認され、さらにPfizerとArvinasが共同プロジェクトのvepgestrantから撤退したことで、より広い患者集団を狙い得る開発を引き続き追求している企業はOlemaのみとなった。同社の第3相Opera-01試験は、今年後半に結果が公表される見込みだ。

AstraZenecaは別の戦略を取っている。同社は、CDK4/6阻害薬治療後に進行はしていないもののESR1変異を獲得した一次治療患者を対象としたSerena-6試験に基づき、経口SERDのcamizestrantを申請した。この申請のPDUFAアクションデートは今年前半に設定されている。