FDA akzeptiert Roche-Antrag für giredestrant bei ESR1-mutiertem Brustkrebs

Die FDA hat einen Zulassungsantrag für Roche’ oralen SERD giredestrant angenommen – jedoch nicht für die breite Gruppe aller Patientinnen mit ER-positivem Brustkrebs, die die Auswertung der Phase-3-Studie Evera im vergangenen Jahr zu versprechen schien. Der Antrag ist auf die ESR1-mutierte Population beschränkt; eine Entscheidung wird bis zum 18. Dezember 2026 erwartet.

Im vergangenen September berichtete das Unternehmen in Evera einen statistisch signifikanten Nutzen sowohl bei Patientinnen mit ESR1-Mutationen als auch in der Gesamtpopulation, was die Hoffnung weckte, giredestrant könne der erste orale SERD werden, der über die ESR1-mutierte Population hinaus verfügbar ist. Evera war jedoch mit Patientinnen mit ESR1-mutierter Erkrankung angereichert, was Fragen aufwarf, inwieweit der Nutzen in der All-comers-Population ausschließlich durch diese Subgruppe getrieben wurde.

Die FDA hat das All-comers-Argument offenbar nicht akzeptiert und Roche damit faktisch gezwungen, den US-Antrag für giredestrant auf die durch den Biomarker ESR1 definierte Subgruppe zu beschränken. Damit wird giredestrant effektiv neben konkurrierenden oralen SERDs positioniert – wenngleich mit einer kleinen Besonderheit in der potenziellen Indikation, um das Post-CDK4/6-Inhibitor-Setting der Studie und die Kombination mit everolimus abzubilden.

Evera untersuchte giredestrant plus everolimus im Vergleich zu endokriner Therapie plus everolimus bei Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem Brustkrebs, bei denen eine CDK4/6-Inhibition versagt hatte. Auf dem ESMO im Oktober vorgestellte Daten zeigten, dass giredestrant plus everolimus in der Intention-to-treat-Population das Risiko für Progression oder Tod um 44% senkte, mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 8,8 Monaten gegenüber 5,5 Monaten unter endokriner Therapie plus everolimus.

Bei den Patientinnen mit ESR1-Mutationen verlängerte sich das mediane PFS auf 10,0 Monate gegenüber 5,5 Monaten im Kontrollarm – eine Risikoreduktion um 62%. Bei ESR1-Wildtyp-Erkrankung hingegen betrug die mediane Differenz nur sechs Tage: 5,7 Monate versus 5,5 Monate. Obwohl die Hazard Ratio von 0,84 und die Trennung der Kurven auf einen Nutzen hindeuteten, erschien der absolute Gewinn gering.

Diese Dynamik spiegelt stark die Erfahrungen mit Menarinis Orserdu wider. Dieser von der FDA zugelassene orale SERD zeigte in der Emerald-Studie ebenfalls einen Nutzen in einer All-comers-Population. Doch auch Emerald war mit ESR1-mutierter Erkrankung angereichert, und die FDA beschränkte die Zulassung letztlich auf die ESR1-mutierte Population. Eine explorative Analyse des PFS bei Patientinnen ohne ESR1-Mutationen ergab eine Hazard Ratio von 0,86 – ein sehr ähnlicher Wert wie bei Roche.

Da Inluriyo, Lillys oraler SERD, ebenfalls bei ESR1m-Patientinnen zugelassen ist und Pfizer sowie Arvinas ihr Projekt vepgestrant aufgegeben haben, bleibt Olema als einziges Unternehmen, das weiterhin eine potenziell breitere Population verfolgt. Von der Phase-3-Studie Opera-01 werden Ergebnisse in der zweiten Hälfte dieses Jahres erwartet.

AstraZeneca verfolgt einen anderen Ansatz. Das Unternehmen reichte seinen oralen SERD camizestrant auf Basis der Serena-6-Studie bei Erstlinien-Patientinnen ein, die ESR1-Mutationen entwickeln, aber nach Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren nicht progredient sind. Für diesen Antrag ist ein PDUFA-Termin in der ersten Hälfte dieses Jahres angesetzt.