Teste de HRD e manutenção orientada por biomarcadores transformam o cuidado do câncer de ovário avançado
O teste de deficiência de recombinação homóloga (HRD) e o perfil molecular estão remodelando as estratégias de manutenção no câncer de ovário avançado. Os resultados de HRD e BRCA orientam o uso de inibidores de PARP e bevacizumab, com o objetivo de retardar a recidiva e melhorar a sobrevida em populações de alto risco.
O perfil molecular e o teste de deficiência de recombinação homóloga (HRD) estão remodelando as estratégias de terapia de manutenção no câncer de ovário avançado, com o status de HRD e BRCA orientando as decisões de tratamento com inibidores de PARP e bevacizumab em pacientes recém-diagnosticadas. No início de 2026, o cenário clínico é marcado por uma mudança em direção a intervenções direcionadas, concebidas para retardar a recidiva e melhorar a sobrevida a longo prazo em populações de alto risco.
O câncer de ovário permanece uma importante causa global de morbidade e mortalidade por câncer, com aproximadamente 324.398 novos casos e 206.839 mortes em 2022, correspondendo a cerca de 2,1% de todas as mortes por câncer em mulheres. O câncer de ovário epitelial representa aproximadamente 85% a 90% dos casos, e cerca de 75% se apresentam em estádio III ou IV da International Federation of Gynecology and Obstetrics devido ao diagnóstico tardio e à ausência de rastreamento. A sobrevida global em 5 anos é de aproximadamente 47%, mas cai para 29% na doença em estádio IV.
O carcinoma seroso de alto grau do ovário (HGSOC) representa aproximadamente 75% do câncer de ovário epitelial (EOC) e, em geral, se apresenta em estádio avançado devido a poucos sintomas iniciais e à ausência de rastreamento validado. Aproximadamente 50% dos tumores de HGSOC apresentam deficiência de recombinação homóloga, impulsionada por mutações germinativas ou somáticas em BRCA1/2 e por outras alterações na via de reparo por recombinação homóloga (HRR), como ATM, ATR e RAD51C/D, com eventos epigenéticos — como a metilação do promotor de BRCA1 — contribuindo para a instabilidade genômica. O Cancer Genome Atlas estima mutações germinativas em BRCA1/2 em aproximadamente 11% a 15% das mulheres com HGSOC e mutações somáticas em outros 7%.
A predisposição hereditária responde por aproximadamente 25% dos casos de câncer de ovário, principalmente devido a variantes germinativas em BRCA1/2. Cerca de 95% dos tumores de HGSOC apresentam mutações somáticas clonais em TP53, servindo como um marco molecular e um marcador interno de controle de qualidade para ensaios moleculares. O teste combinado, baseado no tumor, de BRCA1/2 e TP53 pode verificar a celularidade tumoral e auxiliar na interpretação de variantes somáticas de BRCA em amostras com baixo conteúdo tumoral. O status de HRD funciona como biomarcador prognóstico e preditivo relevante para a elegibilidade a inibidores da poli (adenosina difosfato-ribose) polimerase (PARP) e reforça a necessidade de uma avaliação diagnóstica precisa.
Oncologistas ginecológicos enfatizam que essas abordagens orientadas por biomarcadores são essenciais. Ao adaptar a manutenção às assinaturas moleculares específicas de cada paciente, os clínicos podem reduzir a lacuna entre a resposta inicial e a remissão de longo prazo em alguns dos diagnósticos ginecológicos mais desafiadores.
O teste de BRCA baseado no tumor tornou-se uma abordagem prática de primeira linha em pacientes com HGSOC recém-diagnosticado. Em um estudo de centro único, o teste tumoral de BRCA1/2 mostrou alta concordância com o teste germinativo, detectando todas as mutações germinativas conhecidas e identificando variantes somáticas adicionais. Fluxos de trabalho “tumor-first” podem encurtar os intervalos de liberação de resultados, com tempos medianos de resposta de aproximadamente 37 dias observados na prática.
Como aproximadamente 95% dos HGSOCs apresentam mutações em TP53, o teste combinado tumoral de BRCA1/2 e TP53 fornece controle de qualidade interno. O status de TP53 pode confirmar a adequação do DNA tumoral em amostras com baixa celularidade tumoral.
O diagnóstico oportuno do câncer de ovário avançado HRD-positivo é dificultado por sintomas inespecíficos, ausência de rastreamento e barreiras no nível do paciente e do sistema, levando à apresentação em estádios tardios, especialmente em contextos de baixa e média renda. Após a obtenção do tecido, variáveis pré-analíticas e analíticas — incluindo qualidade da fixação, degradação do DNA e celularidade tumoral insuficiente — podem comprometer o teste de HRD, sendo que espécimes pós-neoadjuvância frequentemente são inconclusivos. A variabilidade técnica entre plataformas de HRD complica ainda mais a interpretação devido a diferenças em algoritmos e pontos de corte em relação ao teste de referência MyChoice CDx.
Taxas de falha do ensaio de até 25% dos tumores, por tecido limitado, baixa qualidade do DNA ou erros técnicos, atrasam a tomada de decisão orientada por biomarcadores; enquanto isso, ensaios baseados em cicatriz genômica podem gerar falsos positivos ou falsos negativos dependendo de reversão de HRR ou de biologia de HRD não capturada. Barreiras de custo e reembolso restringem o acesso a ensaios de referência, contribuindo para disparidades globais e destacando a necessidade de plataformas validadas localmente e mecanismos sustentáveis de financiamento.
O teste de HRD no câncer de ovário avançado abrange a avaliação tanto das causas de HRD quanto de suas consequências genômicas. As causas incluem variantes patogênicas germinativas ou somáticas em BRCA1/2 e em outros genes de HRR, como ATM, PALB2, genes da família RAD51 e CHEK2, além da metilação do promotor de BRCA1. As consequências se refletem em cicatrizes genômicas, incluindo perda de heterozigosidade, desequilíbrio alélico telomérico e transições em larga escala, que em conjunto informam escores compostos de HRD.
Pesquisas em andamento se concentram em integrar painéis de genes de HRR com ensaios de cicatriz genômica, otimizar a sequência de testagem e refinar os pontos de corte de HRD.