Avanços em CAR-T miram tumores sólidos e cânceres do sangue com novas estratégias

Pesquisadores desenvolveram células CAR-T ultrassensíveis capazes de detectar níveis muito baixos da proteína CD70, erradicando com sucesso tumores de rim, ovário e pâncreas em modelos pré-clínicos. O estudo, publicado na revista Science, aborda uma limitação-chave da terapia com células CAR-T: embora eficaz contra certos cânceres do sangue, esses tratamentos não têm funcionado bem em tumores sólidos devido à falta de um alvo comum na superfície das células.

O estudo apresenta uma mudança conceitual importante no paradigma atual de CAR-T para tumores sólidos, sugerindo que o problema não é necessariamente a ausência do antígeno tumoral-alvo, mas sim que o receptor não é suficientemente sensível. As células CAR-T ultrassensíveis apresentam um receptor HIT com coestimulação CD80/4-1BBL, em comparação com desenhos convencionais de CAR.

Em um desenvolvimento separado, pesquisadores também conseguiram desenvolver células CAR-T direcionadas ao complexo KRASG12V/HLA-A*02:01 para o tratamento de tumores sólidos. O KRAS é frequentemente mutado em tumores de três grandes cânceres: adenocarcinomas de pulmão (30%), câncer colorretal (40%) e adenocarcinoma ductal de pâncreas (mais de 90%). Mutações primárias em KRAS, particularmente G12D e G12V, estão presentes em 60 a 70% do câncer de pâncreas e em 20 a 30% do câncer colorretal.

A abordagem direcionada a KRASG12V/HLA-A02:01 contempla uma população de pacientes mais ampla do que estratégias anteriores. O HLA-A02:01 está presente em aproximadamente 10 a 20% das populações asiáticas e predomina em populações europeias e americanas, com 30 a 50%, em comparação ao HLA-A*11:01, que é relativamente frequente apenas em populações asiáticas, com 15 a 30%. Atualmente, não há terapia-alvo disponível para a mutação KRAS G12V devido a desafios estruturais para o desenvolvimento de fármacos.

Os pesquisadores utilizaram a tecnologia de exibição de anticorpos em fagos (phage antibody display) para triar anticorpos capazes de interações específicas e de alta avidez com peptídeos KRASG12V apresentados por HLA-A02:01 a partir de bibliotecas de fragmentos variáveis de cadeia única. Esses anticorpos foram combinados com os domínios intracelulares 4-1BB e CD3ζ do CAR para construir receptores quiméricos de antígeno que podem direcionar seletivamente células que expressam KRASG12V/HLA-A02:01. Uma etiqueta RQR8 foi adicionada para aumentar a segurança em ambientes clínicos.

As células CAR-T direcionadas a KRASG12V/HLA-A*02:01 demonstraram atividade antitumoral tanto in vitro quanto in vivo. Embora a terapia com células CAR-T direcionada a CD19 e ao antígeno de maturação de células B tenha alcançado avanços marcantes no tratamento de tumores hematológicos, os progressos terapêuticos para tumores sólidos permanecem limitados, com barreiras persistentes para alcançar respostas clínicas duradouras.

O trabalho com alvo em CD70 sugere uma possível expansão do universo de alvos em tumores sólidos, uma mudança nos critérios de seleção de pacientes, maior complexidade regulatória e um potencial risco de toxicidade se a sensibilidade for excessiva. Ambas as abordagens representam esforços para superar os obstáculos substanciais que a terapia com células CAR-T enfrenta no tratamento de tumores sólidos, em que a seleção do alvo representa um desafio fundamental.