Del-desiran demonstra entrega ao músculo e melhora no splicing em estudo de Fase 1/2 em DM1
Resultados do estudo de Fase 1/2 MARINA publicados no NEJM mostram que del-desiran alcançou redução média de aproximadamente 40% do DMPK mRNA tóxico no tecido muscular e melhorias em miotonia e medidas funcionais em pacientes com distrofia miotônica tipo 1. O perfil de segurança foi considerado aceitável, e o fármaco segue em avaliação no estudo global de Fase 3 HARBOR.
Resultados finais do estudo de Fase 1/2 MARINA com delpacibart etedesiran (del-desiran) em pessoas com distrofia miotônica tipo 1 foram publicados na edição de 19 de fevereiro do The New England Journal of Medicine. O estudo demonstrou entrega eficaz do conjugado investigacional anticorpo-oligonucleotídeo ao tecido muscular, resultando em redução média de aproximadamente 40% do DMPK mRNA tóxico e melhorias em múltiplas medidas funcionais.
O estudo de Fase 1/2 MARINA foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, desenhado para avaliar a segurança e a tolerabilidade de doses únicas e de múltiplas doses ascendentes de del-desiran administrado por via intravenosa em adultos com DM1 por seis meses. Foram avaliados dados de 38 participantes, randomizados na proporção 3:1 para receber uma dose de 1 mg/kg de del-desiran, três doses de 2 mg/kg de del-desiran ou 4 mg/kg de del-desiran (refletidas como dose de siRNA), ou placebo.
Seis participantes receberam del-desiran na dose de 1 mg por quilograma, 9 na dose de 2 mg por quilograma e 13 na dose de 4 mg por quilograma; 10 participantes receberam placebo. O desfecho primário do estudo foi avaliar a segurança e a tolerabilidade de del-desiran. Desfechos exploratórios avaliaram a atividade clínica de del-desiran em múltiplas medidas de eficácia.
A variação percentual dos níveis de DMPK mRNA em amostras de biópsia muscular foi de −46% no grupo de 1 mg, −44% no grupo de 2 mg, −37% no grupo de 4 mg e 0,9% no grupo placebo. As concentrações plasmáticas máximas de small interfering RNA (siRNA) e a área sob a curva aumentaram proporcionalmente com a escalada de dose, e uma pequena fração de siRNA foi recuperada na urina. As reduções no escore composto médio de missplicing a partir do basal foram de 3%, 17%, 16% e 7%, respectivamente, consistentes com a atenuação do missplicing nos grupos de 2 mg e 4 mg.
O tratamento demonstrou melhorias em medidas funcionais exploratórias, incluindo função da mão/miotonia (tempo de abertura da mão por vídeo, ou vHOT), força muscular (Quantitative Muscle Testing, ou QMT, escore total), mobilidade (Teste de Caminhada/Corrida de 10 metros, ou 10mWRT, e teste Timed Up and Go, ou TUG) e DM1-Activ, um desfecho relatado pelo paciente que mede atividades da vida diária (por exemplo, tomar banho, visitar familiares ou amigos e subir escadas).
Eventos adversos leves ou moderados ocorreram em 35 dos 38 participantes que receberam uma infusão. Dois eventos adversos graves e sérios ocorreram em 2 participantes nos grupos de 2 mg e 4 mg; 1 desses participantes descontinuou a participação no estudo. Um desses eventos adversos sérios (SAEs) foi considerado relacionado ao medicamento. A maioria dos eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) foi leve ou moderada em participantes com DM1 e não resultou em descontinuação.
A DM1 é uma doença neuromuscular sub-reconhecida, progressiva e frequentemente fatal, sem terapias modificadoras da doença. Del-desiran é um tratamento investigacional concebido para abordar a causa genética subjacente da DM1 ao reduzir os níveis totais do DMPK (myotonic dystrophy protein kinase) mRNA tóxico. O acúmulo desses mRNA tóxicos sequestra proteínas-chave reguladoras de RNA, o que posteriormente leva ao missplicing de diversos genes a jusante, resultando nas manifestações clínicas diversas da doença.
A distrofia miotônica tipo 1 é uma doença neuromuscular rara, de herança autossômica dominante, progressiva e incapacitante, que leva à redução da expectativa de vida e não possui terapias aprovadas. A doença é causada por uma expansão de repetição trinucleotídica em DMPK, que codifica a proteína quinase da distrofia miotônica tipo 1 e confere ganho de função tóxico ao RNA mensageiro (mRNA) transcrito, resultando em splicing alternativo desregulado (missplicing). Delpacibart etedesiran (del-desiran [AOC 1001]) é um conjugado de anticorpo monoclonal–oligonucleotídeo. O componente de anticorpo tem como alvo o receptor de transferrina 1, e o componente de oligonucleotídeo tem como alvo o DMPK mRNA.
Del-desiran (4 mg/kg) está sendo atualmente avaliado no estudo global de Fase 3 HARBOR em pessoas com DM1 com 16 anos ou mais e no estudo de extensão aberta em andamento HARBOR open-label extension (HARBOR-OLE), com todos os participantes que concluíram o estudo de Fase 1/2 MARINA. O estudo global de Fase 3 HARBOR concluiu o recrutamento em 2025.
O estudo HARBOR, um estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo (NCT06411288), está avaliando del-desiran na dose de 4 mg por quilograma. O estudo global de Fase 3 HARBOR é um estudo pivotal randomizado, controlado por placebo e duplo-cego, desenhado para avaliar del-desiran em aproximadamente 150 pessoas (com 16 anos ou mais) vivendo com DM1. O estudo está sendo conduzido em aproximadamente 40 centros globalmente. Os pacientes recebem del-desiran ou placebo (1:1) a cada oito semanas. O HARBOR foi desenhado para avaliar múltiplos aspectos funcionais-chave da DM1. O desfecho primário é o tempo de abertura da mão por vídeo (vHOT), uma medida de miotonia, que é um sintoma característico da DM1. Desfechos secundários-chave incluem força muscular medida pela força de preensão manual e pelo escore total do quantitative muscle testing (QMT), e atividades da vida diária medidas por DM1-Activ.
Del-desiran recebeu as designações Breakthrough Therapy, Orphan Drug e Fast Track. Del-desiran também foi o primeiro tratamento investigacional para DM1 a receber a designação Orphan Drug no Japão.