FDA publica orientação preliminar para acelerar terapias individualizadas para doenças ultrarraras
A FDA publicou uma orientação preliminar que propõe a **plausible mechanism framework** para viabilizar a aprovação de terapias individualizadas voltadas a doenças ultrarraras quando ensaios clínicos randomizados e controlados não são factíveis por causa do número reduzido de pacientes. O documento descreve critérios de evidência para edição do genoma e terapias baseadas em RNA e está aberto a comentários públicos por 60 dias após a publicação no Federal Register.
A U.S. Food and Drug Administration publicou uma orientação preliminar (draft guidance) para patrocinadores que buscam aprovação de terapias individualizadas direcionadas, gerando evidências substanciais de eficácia e segurança quando ensaios clínicos randomizados e controlados não são viáveis devido ao pequeno número de pacientes. Chamada de plausible mechanism framework (estrutura de mecanismo plausível), a orientação preliminar estabelece um novo processo de aprovação para terapias individualizadas para doenças raras.
Nos Estados Unidos, existem mais de 10.000 doenças raras que afetam mais de 30 milhões de americanos, segundo a National Organization for Rare Disorders, que mantém um banco de dados de condições. Como os ensaios clínicos randomizados e controlados normalmente levam anos, custam milhões de dólares e envolvem grandes números de pacientes — e como doenças raras podem afetar apenas um pequeno punhado de pessoas — os tratamentos para condições raras podem levar anos para serem aprovados, quando são aprovados.
A orientação preliminar, emitida pelo Center for Biologics Evaluation and Research e pelo Center for Drug Evaluation and Research, discute especificamente edição do genoma e terapias baseadas em RNA, como oligonucleotídeos antissenso, mas deixa em aberto a possibilidade de que essa estrutura possa se aplicar a outras terapêuticas personalizadas, desde que abordem diretamente a causa específica subjacente da doença.
A orientação preliminar concentra-se em terapias que visam uma anormalidade genética, celular ou molecular específica e são projetadas para corrigir ou modificar a causa subjacente da doença. Os principais critérios incluem identificar a anormalidade causadora da doença, demonstrar que a terapia atinge a causa raiz ou a via biológica proximal, basear-se em dados de história natural bem caracterizados em pacientes não tratados e confirmar o sucesso no direcionamento do alvo farmacológico ou na edição. Para a aprovação tradicional, as terapias devem demonstrar melhora em desfechos clínicos, no curso da doença ou em biomarcadores, se estes estiverem estabelecidos como preditores de benefício clínico.
Como as tecnologias de edição do genoma são projetadas para serem altamente específicas a sequências únicas de DNA, um produto que tenha como alvo diferentes mutações em um único gene poderia ser incluído em um único pedido de registro e potencialmente avaliado por meio do uso de protocolos-mestre (master protocols) que avaliem essas variações do produto em um único ensaio. Sob a nova estrutura, uma doença com 100 mutações do mesmo gene não exigiria mais 100 ensaios clínicos. Um mecanismo de ação "plausível" fortemente sustentado pode então ser utilizado para apoiar a adição de outras variantes desses produtos de edição do genoma, destinadas a tratar pacientes com mutações que não foram incluídas no ensaio clínico usado para embasar a aprovação original.
O Center for Drug Evaluation and Research do FDA conduzirá as revisões dos chamados investigational new drugs, agrupando tratamentos que funcionam com mecanismos semelhantes, como a edição gênica, em um único ensaio clínico. O FDA reconhece que uma investigação clínica adequada e bem controlada nesse contexto incluirá um tamanho de amostra pequeno; portanto, os resultados da investigação devem ser suficientemente robustos para excluir achados ao acaso. Ao determinar a eficácia, o FDA considera a doença específica, a força das evidências e os desafios de conduzir investigações clínicas para terapias individualizadas.
As diretrizes exigem monitoramento de segurança em longo prazo. A orientação preliminar, Considerations for the Use of the Plausible Mechanism Framework to Develop Individualized Therapies that Target Specific Genetic Conditions with Known Biological Cause, está disponível para comentários públicos. Os comentários devem ser enviados em até 60 dias após a publicação no Federal Register.
As novas diretrizes de aprovação para tratamentos de doenças raras são o esforço mais recente do FDA durante o segundo mandato do presidente Donald Trump para acelerar prazos e reduzir a supervisão regulatória de medicamentos — medidas que receberam elogios, mas também levantaram preocupações sobre padrões de segurança.