Mutação de resistência ao BTK, revisão de CAR-T na China e insights sobre inibidores de BET marcam avanços na pesquisa do câncer
Uma rara mutação BTK A428D causa resistência a todas as terapias direcionadas ao BTK, descobre um novo estudo. A China está revisando a primeira terapia CAR-T para câncer gástrico, e pesquisas revelam por que os inibidores de BET falham e miram a mutação DNMT3A da LMA.
Pesquisadores identificaram uma mutação rara, BTK A428D, que permite que cânceres do sangue evitem tanto os inibidores de BTK aprovados quanto os degradadores de BTK de nova geração, de acordo com um estudo publicado na Cancer Discovery. Em paralelo, a China está prestes a oferecer a primeira terapia CAR-T aprovada no mundo para câncer gástrico, e um estudo do Instituto Max Planck revelou por que os inibidores de BET frequentemente falharam em ensaios clínicos.
O estudo, 'Molecular and Structural Basis of Pan-Resistance to BTK Degraders and Inhibitors', foi liderado por cientistas do Sylvester Comprehensive Cancer Center da University of Miami Miller School of Medicine e colaboradores. Os inibidores de BTK transformaram o tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC) e de outras neoplasias de células B ao bloquear uma proteína da qual as células cancerosas dependem para crescer e sobreviver. Os degradadores de BTK, uma classe mais recente de medicamentos, foram projetados para eliminar completamente a proteína BTK e superar a resistência a terapias anteriores. Estudos anteriores mostraram que mutações comuns de resistência permaneciam suscetíveis aos degradadores de BTK, mas a mutação A428D recém-identificada parece escapar de ambas as abordagens. Análises moleculares, bioquímicas e estruturais descobriram que a mutação altera drasticamente a forma da proteína BTK, impedindo que os medicamentos se liguem ao seu alvo. A mutação também reduz a aptidão das células cancerosas, o que pode explicar por que é observada principalmente em pacientes tratados com degradadores de BTK, e não naqueles que recebem apenas inibidores de BTK. Pacientes que desenvolvem essas mutações de resistência não têm opções para terapia adicional direcionada ao BTK. Em modelos pré-clínicos, a combinação de degradadores de BTK com medicamentos que visam a proteína BCL2 impediu o surgimento de células cancerosas resistentes, apoiando uma investigação mais aprofundada da terapia combinada para LLC.
Na inovação de CAR-T para tumores sólidos, a China está prestes a oferecer a primeira terapia CAR-T aprovada no mundo para câncer gástrico. O satricabtagene autoleucel (satri-cel, CT041) da CARsgen Therapeutics, que tem como alvo a Claudina 18.2 para cânceres gástrico e gastroesofágico avançados, está em análise pela Administração Nacional de Produtos Médicos (NMPA) e deve estar disponível na China no primeiro semestre de 2026. A aprovação antecipada sinaliza uma mudança no tratamento oncológico, expandindo o CAR-T além das neoplasias hematológicas e intensificando a concorrência no cenário de tumores sólidos.
Um estudo separado do Instituto Max Planck de Imunobiologia e Epigenética de Freiburg ajuda a explicar por que os inibidores de BET muitas vezes tiveram desempenho inferior em ensaios clínicos. Apesar da ciência pré-clínica sólida, os resultados dos pacientes mostraram benefícios modestos, efeitos colaterais notáveis e nenhuma maneira confiável de prever respondedores. A equipe descobriu que duas principais proteínas BET, BRD2 e BRD4, realizam tarefas diferentes em estágios separados da ativação gênica. A BRD4 controla uma etapa posterior ao liberar a RNA Polimerase II, enquanto a BRD2 atua mais cedo, ajudando a montar e organizar os componentes moleculares necessários para iniciar a transcrição. A BRD2 depende de acetilações de histonas adicionadas pela enzima MOF e organiza a maquinaria de transcrição formando aglomerados em locais de genes; a remoção da região de aglomeração retardou a transcrição quase tanto quanto a remoção da proteína inteira. Os achados sugerem que terapias futuras podem se concentrar nos papéis distintos de BRD2 e BRD4, em vez de bloquear amplamente a função compartilhada de ligação à cromatina das proteínas BET. O estudo foi publicado na Nature Genetics.
Na leucemia mieloide aguda (LMA), um projeto financiado pela Worldwide Cancer Research na Universidade de Cambridge está investigando a mutação DNMT3A-R882, que parece impulsionar a doença e fazê-la crescer rapidamente. A LMA é um câncer de sangue agressivo que pode ser difícil de tratar, com mais de 2.900 pessoas diagnosticadas no Reino Unido todos os anos e taxas de sobrevivência particularmente baixas. A equipe mapeará como a mutação altera a atividade gênica por meio de interações com moléculas-chave e testará alvos e terapias potenciais, incluindo alguns medicamentos existentes que podem reverter as ações da mutação. O projeto, apoiado por um prêmio de £239.952, tem como objetivo encontrar novas maneiras de tratar, prevenir ou retardar a LMA.