がん研究の進展：BTK耐性変異、中国のCAR-T審査、BET阻害薬の知見

Cancer Discovery誌に発表された研究によると、研究者らは、血液がんが承認済みのBTK阻害薬と次世代BTK分解薬の両方を回避できるようにするまれな変異BTK A428Dを特定した。並行して、中国は胃がんに対する世界初の承認CAR-T療法を提供する準備を進めており、マックス・プランク研究所の研究では、BET阻害薬が臨床試験でしばしば失敗してきた理由が明らかになった。

「BTK分解薬およびBTK阻害薬に対するパン耐性の分子的・構造的基盤」という研究は、マイアミ大学ミラー医学部のSylvester包括がんセンターの科学者らと共同研究者らが主導した。BTK阻害薬は、がん細胞が増殖と生存に依存するタンパク質を遮断することで、慢性リンパ性白血病（CLL）やその他のB細胞悪性腫瘍の治療を一変させた。より新しいクラスの薬剤であるBTK分解薬は、BTKタンパク質を完全に除去し、初期治療への耐性を克服するように設計された。これまでの研究では、一般的な耐性変異はBTK分解薬に感受性のままであることが示されていたが、新たに特定されたA428D変異は両方のアプローチを回避するようである。分子・生化学・構造解析により、この変異がBTKタンパク質の形状を劇的に変化させ、薬剤が標的に結合するのを妨げることが判明した。この変異はまた、がん細胞の適応度を低下させるため、BTK阻害薬単独投与を受けた患者よりも、主にBTK分解薬で治療された患者に見られる理由を説明できるかもしれない。これらの耐性変異を発症した患者には、さらなるBTK標的治療の選択肢はない。前臨床モデルでは、BTK分解薬とBCL2タンパク質を標的とする薬剤の併用により、耐性がん細胞の出現が防止され、CLLに対する併用療法のさらなる研究が裏付けられた。

固形腫瘍におけるCAR-Tの革新として、中国は胃がんに対する世界初の承認CAR-T療法を提供する準備を整えている。CARsgen Therapeuticsのsatricabtagene autoleucel（satri-cel、CT041）は、進行胃がんおよび胃食道がんを対象にClaudin 18.2を標的としており、国家薬品監督管理局（NMPA）による審査中で、2026年上半期に中国で利用可能になる見込みである。承認が見込まれることは、腫瘍治療の転換を示唆しており、CAR-Tを血液悪性腫瘍を超えて拡大し、固形腫瘍領域での競争を激化させる。

フライブルクのマックス・プランク免疫生物学・エピジェネティクス研究所による別の研究は、BET阻害薬が臨床試験でしばしば十分な成果を上げられなかった理由の解明に役立つ。確かな前臨床科学にもかかわらず、患者の転帰はわずかな利益、顕著な副作用、そして応答者を予測する信頼できる方法がないことを示していた。研究チームは、2つの主要なBETタンパク質であるBRD2とBRD4が、遺伝子活性化の異なる段階で異なる役割を担っていることを発見した。BRD4はRNAポリメラーゼIIを解放することで後期の段階を制御し、BRD2はより早期に働き、転写を開始するために必要な分子構成要素の集合と組織化を支援する。BRD2は酵素MOFによって付加されるヒストンアセチル化に依存し、遺伝子部位にクラスターを形成して転写機構を組織化する。クラスター領域を除去すると、タンパク質全体を除去した場合とほぼ同程度に転写が遅延した。これらの発見は、将来の治療法が、BETタンパク質の共有クロマチン結合機能を広く遮断するのではなく、BRD2とBRD4の異なる役割に焦点を当てる可能性を示唆している。この研究はNature Genetics誌に掲載された。

急性骨髄性白血病（AML）では、ケンブリッジ大学でWorldwide Cancer Researchの助成を受けたプロジェクトが、疾患を促進し急速に増殖させると思われるDNMT3A-R882変異を調査している。AMLは治療が難しい攻撃的な血液がんである。英国では年間2,900人以上が診断され、生存率は特に低い。研究チームは、この変異が主要な分子との相互作用を通じて遺伝子活性をどのように変化させるかをマッピングし、変異の作用を逆転させる可能性のある既存の薬剤を含む、潜在的な標的と治療法を試験する予定である。£239,952の助成金によって支援されるこのプロジェクトは、AMLを治療、予防、または遅延させる新しい方法を見つけることを目指している。