Meilensteine der Krebsforschung: BTK-Resistenzmutation, CAR-T-Review in China und BET-Inhibitor-Erkenntnisse

Forscher haben eine seltene Mutation, BTK A428D, identifiziert, die es Blutkrebserkrankungen ermöglicht, sowohl zugelassene BTK-Inhibitoren als auch BTK-Degrader der nächsten Generation zu umgehen, wie eine in Cancer Discovery veröffentlichte Studie zeigt. Parallel dazu steht China kurz davor, die weltweit erste zugelassene CAR-T-Therapie gegen Magenkrebs bereitzustellen, und eine Studie des Max-Planck-Instituts hat herausgefunden, warum BET-Inhibitoren in klinischen Studien häufig versagt haben.

Die Studie „Molecular and Structural Basis of Pan-Resistance to BTK Degraders and Inhibitors“ wurde von Wissenschaftlern des Sylvester Comprehensive Cancer Center an der University of Miami Miller School of Medicine und Kooperationspartnern geleitet. BTK-Inhibitoren haben die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und anderer B-Zell-Malignome verändert, indem sie ein Protein blockieren, auf das Krebszellen für Wachstum und Überleben angewiesen sind. BTK-Degrader, eine neuere Klasse von Medikamenten, wurden entwickelt, um das BTK-Protein vollständig zu eliminieren und Resistenzen gegen frühere Therapien zu überwinden. Frühere Studien zeigten, dass häufige Resistenzmutationen gegenüber BTK-Degradern anfällig blieben, aber die neu identifizierte A428D-Mutation scheint beide Ansätze zu umgehen. Molekulare, biochemische und strukturelle Analysen ergaben, dass die Mutation die Form des BTK-Proteins dramatisch verändert und verhindert, dass Medikamente an ihr Ziel binden. Die Mutation reduziert auch die Fitness von Krebszellen, was erklären könnte, warum sie vor allem bei Patienten beobachtet wird, die mit BTK-Degradern behandelt wurden, und nicht bei solchen, die nur BTK-Inhibitoren erhalten. Patienten, die diese Resistenzmutationen entwickeln, haben keine Optionen für eine weitere BTK-gerichtete Therapie. In präklinischen Modellen verhinderte die Kombination von BTK-Degradern mit Medikamenten, die gegen das BCL2-Protein gerichtet sind, das Entstehen resistenter Krebszellen, was die weitere Untersuchung einer Kombinationstherapie für CLL unterstützt.

Bei der CAR-T-Innovation für solide Tumoren steht China kurz davor, die weltweit erste zugelassene CAR-T-Therapie gegen Magenkrebs bereitzustellen. CARsgen Therapeutics' Satricabtagene Autoleucel (Satri-cel, CT041), das Claudin 18.2 für fortgeschrittene Magen- und gastroösophageale Karzinome angreift, wird derzeit von der National Medical Products Administration (NMPA) geprüft und wird voraussichtlich in der ersten Hälfte des Jahres 2026 in China erhältlich sein. Die erwartete Zulassung signalisiert einen Wandel in der Onkologie-Behandlung, erweitert CAR-T über hämatologische Malignome hinaus und verschärft den Wettbewerb in der Landschaft solider Tumoren.

Eine separate Studie des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg hilft zu erklären, warum BET-Inhibitoren in klinischen Studien oft hinter den Erwartungen zurückblieben. Trotz solider präklinischer Wissenschaft zeigten die Patientenergebnisse nur bescheidene Vorteile, bemerkenswerte Nebenwirkungen und keine zuverlässige Möglichkeit, Responder vorherzusagen. Das Team fand heraus, dass zwei wichtige BET-Proteine, BRD2 und BRD4, bei verschiedenen Schritten der Genaktivierung unterschiedliche Aufgaben übernehmen. BRD4 kontrolliert einen späteren Schritt, indem es RNA-Polymerase II freisetzt, während BRD2 früher arbeitet und hilft, die molekularen Komponenten, die für den Beginn der Transkription benötigt werden, zusammenzusetzen und zu organisieren. BRD2 ist auf Histonacetylierungen angewiesen, die durch das Enzym MOF hinzugefügt werden, und organisiert die Transkriptionsmaschinerie, indem es Cluster an Genorten bildet; das Entfernen der Clusterregion verlangsamte die Transkription fast so stark wie das Entfernen des gesamten Proteins. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass künftige Therapien sich auf die unterschiedlichen Rollen von BRD2 und BRD4 konzentrieren könnten, anstatt die gemeinsame Chromatin-bindende Funktion von BET-Proteinen breit zu blockieren. Die Studie wurde in Nature Genetics veröffentlicht.

Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) untersucht ein von Worldwide Cancer Research finanziertes Projekt an der Universität Cambridge die DNMT3A-R882-Mutation, die die Krankheit offenbar antreibt und schnell wachsen lässt. AML ist ein aggressiver Blutkrebs, der schwer zu behandeln sein kann; in Großbritannien werden jedes Jahr über 2.900 Menschen diagnostiziert, und die Überlebensraten sind besonders schlecht. Das Team wird kartieren, wie die Mutation durch Interaktionen mit Schlüsselmolekülen die Genaktivität verändert, und wird potenzielle Zielstrukturen und Therapien testen, darunter auch einige vorhandene Medikamente, die die Wirkungen der Mutation möglicherweise umkehren könnten. Das Projekt, das mit 239.952 £ gefördert wird, zielt darauf ab, neue Wege zur Behandlung, Prävention oder Verzögerung von AML zu finden.