La mutación de resistencia a BTK, la revisión de la CAR-T en China y los hallazgos sobre inhibidores de BET impulsan la investigación oncológica

Un equipo de investigadores ha identificado una mutación rara, BTK A428D, que permite a los cánceres de sangre evadir tanto los inhibidores de BTK aprobados como los degradadores de BTK de nueva generación, según un estudio publicado en Cancer Discovery. En paralelo, China está a punto de ofrecer la primera terapia CAR-T aprobada en el mundo para el cáncer gástrico, y un estudio del Instituto Max Planck ha revelado por qué los inhibidores de BET suelen fracasar en los ensayos clínicos.

El estudio, "Molecular and Structural Basis of Pan-Resistance to BTK Degraders and Inhibitors", fue dirigido por científicos del Sylvester Comprehensive Cancer Center de la University of Miami Miller School of Medicine y colaboradores. Los inhibidores de BTK han transformado el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) y otras neoplasias de células B al bloquear una proteína de la que las células cancerosas dependen para crecer y sobrevivir. Los degradadores de BTK, una clase más reciente de fármacos, se diseñaron para eliminar por completo la proteína BTK y superar la resistencia a terapias anteriores. Estudios previos mostraron que las mutaciones de resistencia comunes seguían siendo susceptibles a los degradadores de BTK, pero la mutación A428D recientemente identificada parece evadir ambos enfoques. Los análisis moleculares, bioquímicos y estructurales encontraron que la mutación altera drásticamente la forma de la proteína BTK, impidiendo que los fármacos se unan a su objetivo. La mutación también reduce la aptitud de las células cancerosas, lo que puede explicar por qué se observa principalmente en pacientes tratados con degradadores de BTK y no en quienes reciben solo inhibidores de BTK. Los pacientes que desarrollan estas mutaciones de resistencia no tienen opciones para continuar con terapia dirigida a BTK. En modelos preclínicos, la combinación de degradadores de BTK con fármacos dirigidos a la proteína BCL2 impidió la aparición de células cancerosas resistentes, lo que respalda la investigación adicional de la terapia combinada para la LLC.

En la innovación de la CAR-T para tumores sólidos, China está a punto de ofrecer la primera terapia CAR-T aprobada en el mundo para el cáncer gástrico. El satricabtagene autoleucel (satri-cel, CT041) de CARsgen Therapeutics, que se dirige a Claudin 18.2 para el cáncer gástrico y gastroesofágico avanzado, está siendo revisado por la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) y se espera que esté disponible en China en el primer semestre de 2026. La aprobación prevista señala un cambio en el tratamiento oncológico, ampliando la CAR-T más allá de las neoplasias hematológicas e intensificando la competencia en el panorama de los tumores sólidos.

Un estudio independiente del Instituto Max Planck de Inmunobiología y Epigenética de Friburgo ayuda a explicar por qué los inhibidores de BET suelen tener un rendimiento inferior en los ensayos clínicos. A pesar de una sólida ciencia preclínica, los resultados en los pacientes mostraron beneficios modestos, efectos secundarios notables y ninguna forma fiable de predecir quién responderá. El equipo descubrió que dos proteínas BET principales, BRD2 y BRD4, realizan tareas distintas en etapas separadas de la activación génica. BRD4 controla un paso posterior al liberar la ARN polimerasa II, mientras que BRD2 actúa antes, ayudando a ensamblar y organizar los componentes moleculares necesarios para iniciar la transcripción. BRD2 depende de las acetilaciones de histonas añadidas por la enzima MOF y organiza la maquinaria de transcripción formando grupos en los sitios génicos; la eliminación de la región de agrupación ralentizó la transcripción casi tanto como la eliminación de la proteína completa. Los hallazgos sugieren que las futuras terapias podrían centrarse en las funciones distintas de BRD2 y BRD4 en lugar de bloquear ampliamente la función compartida de unión a cromatina de las proteínas BET. El estudio se publicó en Nature Genetics.

En la leucemia mieloide aguda (LMA), un proyecto financiado por Worldwide Cancer Research en la Universidad de Cambridge está investigando la mutación DNMT3A-R882, que parece impulsar la enfermedad y hacer que crezca rápidamente. La LMA es un cáncer de sangre agresivo que puede ser difícil de tratar; cada año se diagnostican más de 2.900 personas en el Reino Unido y las tasas de supervivencia son particularmente bajas. El equipo mapeará cómo la mutación altera la actividad génica a través de interacciones con moléculas clave y probará posibles dianas y terapias, incluidos algunos fármacos existentes que podrían revertir los efectos de la mutación. El proyecto, respaldado por una subvención de 239.952 libras esterlinas, tiene como objetivo encontrar nuevas formas de tratar, prevenir o retrasar la LMA.