Terapia com células CAR T na LLA-B R/R: altas taxas de remissão, nova opção alogênica e impacto prognóstico do TP53
Na LLA-B R/R, a terapia com células CAR T mostra uma taxa de remissão completa combinada de 83,4%, com constructos direcionados a CD19 com domínio coestimulador 4-1BB oferecendo a melhor eficácia e segurança. Um estudo de fase 1 com ThisCAR-T alogênico não editado geneticamente mostrou atividade promissora, e alterações no TP53 surgiram como um forte fator prognóstico adverso.
A terapia com células T de receptor de antígeno quimérico (CAR T) revolucionou o cenário de tratamento da leucemia linfoblástica aguda de precursores B recidivada/refratária (LLA-B R/R), com uma taxa de remissão completa combinada de 83,4% em 40 ensaios clínicos, mas as respostas duradouras continuam sendo um grande desafio. Um estudo de fase 1 do ThisCAR-T, um produto de células CAR T alogênico direcionado a CD19 e não editado geneticamente, demonstrou um perfil de segurança favorável e atividade antileucêmica promissora, enquanto um estudo retrospectivo identificou alterações no TP53 como um forte fator prognóstico adverso em pacientes pediátricos e adultos jovens tratados com tisagenlecleucel.
A terapia com células CAR T autólogas é eficaz na LLA-B R/R, mas sua aplicação clínica é limitada por falhas de fabricação, custos elevados e acessibilidade restrita. As células CAR T alogênicas editadas geneticamente oferecem uma alternativa pronta para uso (off-the-shelf), mas ainda há preocupações em relação à instabilidade genômica e à doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH).
No estudo de fase 1, onze pacientes foram tratados com doses escalonadas de ThisCAR-T a 1 × 10^6, 3 × 10^6 e 5 × 10^6 células/kg. Um paciente desistiu após a infusão. Entre os dez pacientes restantes, oito desenvolveram síndrome de liberação de citocinas, incluindo sete com grau 1–2 e um com grau 3. A síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes ocorreu em dois pacientes (grau 1 e grau 4, respectivamente). Nenhum caso de DECH foi observado. No dia 28, 8 dos 9 pacientes avaliáveis alcançaram remissão completa (RC) ou RC com recuperação hematológica incompleta (RCi). Com mediana de seguimento de 31 meses, as taxas de sobrevida livre de progressão e sobrevida global em 1 ano foram de 30% e 40%, respectivamente.
Um estudo retrospectivo unicêntrico com 69 pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA-B R/R tratados com tisagenlecleucel avaliou o impacto prognóstico das alterações no TP53 (mutações e/ou deleções). Entre 49 pacientes com amostras disponíveis, 17 (34,7%) apresentaram alterações no TP53. Esses pacientes mostraram taxas de remissão significativamente menores (68,8% vs. 93,8%, p = 0,033) e pior sobrevida livre de eventos (SLE) e sobrevida global (SG), independentemente do grupo de risco genético. A mediana de SLE foi de 3,8 meses (IC 95%: 1,2–NE) para aqueles com alterações no TP53 versus 50,9 meses (IC 95%: 23,9–NE) para TP53 selvagem. As SLE e SG em três anos foram de 33,1% e 37,2% para pacientes com alteração no TP53, em comparação com 56,2% e 81,2% para TP53 selvagem (p = 0,0069 e p = 0,0010, respectivamente). Os achados identificam as alterações no TP53 como um forte fator prognóstico adverso, e a triagem pode orientar estratégias adaptadas ao risco, incluindo consolidação precoce com transplante de células-tronco hematopoéticas.
Uma revisão sistemática e meta-análise comparando a eficácia e a segurança de diferentes constructos de células CAR T em 40 ensaios clínicos, incluindo 1.540 pacientes com LLA-B R/R, encontrou uma taxa de remissão completa combinada de 83,4% (I2 = 49%) e uma taxa de remissão completa negativa para doença residual mínima (RC/RCi DRM-negativa) de 92,7% (I2 = 48%). Constructos com domínio coestimulador 4-1BB mostraram taxas mais altas de RC/RCi DRM-negativa em comparação com CD28 (94,0% vs. 84,4%, p = 0,048) e menor incidência de síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes. Além disso, produtos de células CAR T direcionados a CD19 ou CD19/CD22 apresentaram taxas mais altas de RC/RCi DRM-negativa do que aqueles direcionados apenas a CD22. Os achados sugerem que a terapia com células CAR T baseada em 4-1BB e direcionada a CD19 oferece o melhor perfil de eficácia e segurança na LLA-B R/R.