BTK 내성 변이, 중국 CAR-T 검토, BET 억제제 통찰… 암 연구 진전

Cancer Discovery에 발표된 연구에 따르면, 연구진은 혈액암이 승인된 BTK 억제제와 차세대 BTK 분해제를 모두 회피할 수 있게 하는 드문 변이인 BTK A428D를 확인했다. 이와 동시에 중국은 세계 최초로 승인되는 위암 CAR-T 치료제를 선보일 준비를 하고 있으며, 막스 플랑크 연구소의 연구는 BET 억제제가 임상시험에서 자주 실패하는 이유를 밝혀냈다.

'BTK 분해제 및 억제제에 대한 범내성의 분자적 및 구조적 기초'라는 제목의 이 연구는 University of Miami Miller School of Medicine의 Sylvester Comprehensive Cancer Center 및 협력 기관의 과학자들이 주도했다. BTK 억제제는 암세포가 성장과 생존에 의존하는 단백질을 차단함으로써 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 기타 B세포 악성 종양의 치료를 혁신적으로 변화시켰다. BTK 분해제는 더 새로운 계열의 약물로, BTK 단백질을 완전히 제거하고 기존 치료법에 대한 내성을 극복하도록 설계되었다. 이전 연구에서는 일반적인 내성 변이가 BTK 분해제에 여전히 민감하다는 것을 보여주었지만, 새로 확인된 A428D 변이는 두 접근법을 모두 회피하는 것으로 보인다. 분자적, 생화학적, 구조적 분석 결과 이 변이는 BTK 단백질의 형태를 극적으로 변화시켜 약물이 표적에 결합하는 것을 방해하는 것으로 나타났다. 이 변이는 또한 암세포의 적합성을 감소시키는데, 이는 BTK 억제제 단독으로 치료받은 환자보다 BTK 분해제로 치료받은 환자에게서 주로 나타나는 이유를 설명할 수 있다. 이러한 내성 변이가 발생한 환자는 더 이상 BTK 표적 치료를 선택할 수 없다. 전임상 모델에서 BTK 분해제와 BCL2 단백질을 표적으로 하는 약물을 병용하면 내성 암세포의 출현을 예방할 수 있어, CLL에 대한 병용 요법의 추가 연구를 뒷받침한다.

고형 종양 CAR-T 혁신에서 중국은 세계 최초로 승인되는 위암 CAR-T 치료제를 선보일 준비를 하고 있다. CARsgen Therapeutics의 satricabtagene autoleucel(satri-cel, CT041)은 진행성 위암 및 위식도암을 대상으로 Claudin 18.2를 표적하며, 현재 국가약품감독관리국(NMPA)의 검토를 받고 있으며 2026년 상반기에 중국에서 사용 가능할 것으로 예상된다. 이번 승인 예정은 CAR-T를 혈액 악성 종양을 넘어 확장하고 고형 종양 분야의 경쟁을 심화시키는 등 종양학 치료의 전환점을 시사한다.

프라이부르크에 있는 Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics의 별도 연구는 BET 억제제가 임상시험에서 종종 기대에 미치지 못한 이유를 설명하는 데 도움이 된다. 탄탄한 전임상 과학에도 불구하고 환자 결과는 미미한 이점, 현저한 부작용, 반응자를 예측할 수 있는 신뢰할 만한 방법이 없음을 보여주었다. 연구진은 두 주요 BET 단백질인 BRD2와 BRD4가 유전자 활성화의 서로 다른 단계에서 각기 다른 작업을 수행한다는 것을 발견했다. BRD4는 RNA Polymerase II를 방출하여 후속 단계를 제어하고, BRD2는 더 일찍 작용하여 전사를 시작하는 데 필요한 분자 구성 요소를 조립하고 구성하는 데 관여한다. BRD2는 효소 MOF에 의해 추가된 히스톤 아세틸화에 의존하며, 유전자 부위에서 클러스터를 형성하여 전사 기계를 조직한다. 클러스터링 영역을 제거하면 전사 속도가 단백질 전체를 제거할 때만큼 느려졌다. 이러한 발견은 향후 치료법이 BET 단백질의 공통 염색질 결합 기능을 광범위하게 차단하는 대신 BRD2와 BRD4의 개별적 역할에 초점을 맞출 수 있음을 시사한다. 이 연구는 Nature Genetics에 게재되었다.

급성 골수성 백혈병(AML)에서 University of Cambridge가 수행하는 Worldwide Cancer Research 자금 지원 프로젝트가 질병을 유발하고 빠르게 성장하게 만드는 것으로 보이는 DNMT3A-R882 변이를 조사하고 있다. AML은 치료하기 어려울 수 있는 공격적인 혈액암으로, 영국에서 매년 2,900명 이상이 진단되며 생존율이 특히 낮다. 연구진은 이 변이가 핵심 분자와의 상호작용을 통해 유전자 활성을 어떻게 변화시키는지 매핑하고, 변이의 작용을 역전시킬 수 있는 일부 기존 약물을 포함한 잠재적 표적과 치료법을 시험할 예정이다. £239,952의 연구비로 지원되는 이 프로젝트는 AML을 치료, 예방 또는 지연시킬 수 있는 새로운 방법을 찾는 것을 목표로 한다.