癌症研究新进展：BTK耐药突变、中国CAR-T审评与BET抑制剂新发现
一项新研究发现，罕见的BTK A428D突变可导致对所有BTK靶向疗法耐药。中国正在审评首款针对胃癌的CAR-T疗法，同时研究揭示了BET抑制剂失败的原因，并锁定AML的DNMT3A突变作为治疗靶点。
发表在Cancer Discovery上的一项研究显示，研究人员发现了一种罕见突变BTK A428D，它能使血液肿瘤同时逃逸已获批的BTK抑制剂和下一代BTK降解剂。与此同时，中国即将推出全球首款获批用于胃癌的CAR-T疗法；马克斯·普朗克研究所的一项研究也揭示了BET抑制剂在临床试验中屡屡失败的原因。
这项题为《BTK降解剂和抑制剂泛耐药性的分子与结构基础》的研究由迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心的科学家及其合作者牵头完成。BTK抑制剂通过阻断癌细胞生长和存活所依赖的一种蛋白质，彻底改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）及其他B细胞恶性肿瘤的治疗。BTK降解剂是更新一类药物，旨在彻底清除BTK蛋白，从而克服对早期疗法的耐药。既往研究显示，常见的耐药突变对BTK降解剂仍然敏感，但新发现的A428D突变似乎能同时逃逸这两种策略。分子、生化和结构分析发现，该突变显著改变了BTK蛋白的构象，使药物无法与靶点结合。该突变还降低了癌细胞的适应性，这可能解释了为何它主要见于接受BTK降解剂治疗的患者，而非仅接受BTK抑制剂的患者。出现这类耐药突变的患者将不再有接受进一步BTK靶向治疗的选择。在临床前模型中，将BTK降解剂与靶向BCL2蛋白的药物联用可阻止耐药癌细胞出现，这支持进一步探索CLL的联合治疗。
在实体瘤CAR-T创新方面，中国即将推出全球首款获批用于胃癌的CAR-T疗法。CARsgen Therapeutics开发的satricabtagene autoleucel（satri-cel，CT041）靶向Claudin 18.2，用于治疗晚期胃癌和胃食管癌，目前正在接受国家药品监督管理局（NMPA）审评，预计将于2026年上半年在中国上市。这一有望获批的疗法标志着肿瘤治疗范式的转变，将CAR-T的应用从血液系统恶性肿瘤拓展至实体瘤，并加剧了实体瘤领域的竞争。
弗莱堡马克斯·普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所的另一项研究有助于解释BET抑制剂在临床试验中经常表现不佳的原因。尽管临床前科学依据扎实，但患者获益有限、副作用明显，且无法可靠预测会产生应答的患者。研究团队发现，两种主要的BET蛋白——BRD2和BRD4——在基因激活的不同阶段执行不同的任务。BRD4通过释放RNA聚合酶II控制较后期的步骤，而BRD2则更早发挥作用，帮助组装和整理启动转录所需的分子组分。BRD2的功能依赖于MOF酶添加的组蛋白乙酰化修饰，并通过在基因位点形成簇来组织转录机器；去除成簇区域后，转录减慢的程度几乎与去除整个蛋白相当。这些发现提示，未来的疗法可能聚焦于BRD2和BRD4各自的独特作用，而非广泛阻断BET蛋白共有的染色质结合功能。该研究发表在Nature Genetics上。
在急性髓系白血病（AML）领域，剑桥大学一项由Worldwide Cancer Research资助的项目正在研究DNMT3A-R882突变，该突变似乎是驱动疾病发生并使其快速进展的因素。AML是一种侵袭性强、难以治疗的血液癌症，英国每年确诊超过2900例，生存率尤其低下。研究团队将绘制该突变如何通过与关键分子的相互作用改变基因活性的图谱，并测试潜在的靶点和疗法，包括一些可能逆转该突变作用的现有药物。该项目获得239,952英镑的资助，旨在寻找治疗、预防或延缓AML的新方法。