Résistance aux BTK, CAR-T en Chine et inhibiteurs de BET : les avancées de la recherche sur le cancer
Une rare mutation A428D du gène BTK entraîne une résistance à toutes les thérapies ciblant BTK, selon une nouvelle étude. La Chine examine la première thérapie CAR-T contre le cancer gastrique, et des recherches révèlent pourquoi les inhibiteurs de BET échouent et ciblent la mutation DNMT3A de la LAM.
Des chercheurs ont identifié une mutation rare, BTK A428D, qui permet aux cancers du sang d'échapper à la fois aux inhibiteurs de BTK approuvés et aux dégradeurs de BTK de nouvelle génération, selon une étude publiée dans Cancer Discovery. Parallèlement, la Chine s'apprête à proposer la première thérapie CAR-T approuvée au monde contre le cancer gastrique, et une étude de l'Institut Max Planck a révélé pourquoi les inhibiteurs de BET échouent souvent dans les essais cliniques.
L'étude, « Molecular and Structural Basis of Pan-Resistance to BTK Degraders and Inhibitors », a été dirigée par des scientifiques du Sylvester Comprehensive Cancer Center de la University of Miami Miller School of Medicine et des collaborateurs. Les inhibiteurs de BTK ont transformé le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et d'autres hémopathies malignes à cellules B en bloquant une protéine dont les cellules cancéreuses dépendent pour leur croissance et leur survie. Les dégradeurs de BTK, une classe plus récente de médicaments, ont été conçus pour éliminer entièrement la protéine BTK et surmonter la résistance aux thérapies antérieures. Des études antérieures ont montré que les mutations de résistance courantes restaient sensibles aux dégradeurs de BTK, mais la mutation A428D nouvellement identifiée semble échapper aux deux approches. Des analyses moléculaires, biochimiques et structurelles ont révélé que la mutation modifie considérablement la forme de la protéine BTK, empêchant les médicaments de se fixer à leur cible. La mutation réduit également l'aptitude des cellules cancéreuses, ce qui peut expliquer pourquoi elle est observée principalement chez les patients traités par dégradeurs de BTK plutôt que chez ceux recevant uniquement des inhibiteurs de BTK. Les patients qui développent ces mutations de résistance n'ont aucune option de thérapie ciblée BTK supplémentaire. Dans des modèles précliniques, l'association de dégradeurs de BTK avec des médicaments ciblant la protéine BCL2 a empêché l'émergence de cellules cancéreuses résistantes, soutenant ainsi des recherches supplémentaires sur la thérapie combinée pour la LLC.
Dans le domaine de l'innovation CAR-T pour les tumeurs solides, la Chine s'apprête à proposer la première thérapie CAR-T approuvée au monde contre le cancer gastrique. Le satricabtagene autoleucel (satri-cel, CT041) de CARsgen Therapeutics, qui cible Claudin 18.2 pour les cancers gastriques et gastro-œsophagiens avancés, est examiné par l'Administration nationale des produits médicaux (NMPA) et devrait être disponible en Chine au premier semestre 2026. Cette approbation attendue signale un changement dans le traitement oncologique, élargissant la CAR-T au-delà des hémopathies malignes et intensifiant la concurrence dans le paysage des tumeurs solides.
Une autre étude de l'Institut Max Planck d'immunobiologie et d'épigénétique de Fribourg aide à expliquer pourquoi les inhibiteurs de BET ont souvent sous-performé dans les essais cliniques. Malgré une science préclinique solide, les résultats chez les patients n'ont montré que des bénéfices modestes, des effets secondaires notables et aucune méthode fiable pour prédire les répondeurs. L'équipe a découvert que deux protéines BET majeures, BRD2 et BRD4, remplissent des tâches différentes à des étapes distinctes de l'activation des gènes. BRD4 contrôle une étape ultérieure en libérant l'ARN polymérase II, tandis que BRD2 intervient plus tôt, en aidant à assembler et organiser les composants moléculaires nécessaires pour initier la transcription. BRD2 dépend des acétylations d'histones ajoutées par l'enzyme MOF et organise la machinerie de transcription en formant des agrégats au niveau des sites géniques ; la suppression de la région d'agrégation a ralenti la transcription presque autant que la suppression de la protéine entière. Ces résultats suggèrent que les futures thérapies pourraient se concentrer sur les rôles distincts de BRD2 et BRD4 plutôt que de bloquer largement la fonction partagée de liaison à la chromatine des protéines BET. L'étude a été publiée dans Nature Genetics.
Dans la leucémie myéloïde aiguë (LAM), un projet financé par Worldwide Cancer Research à l'Université de Cambridge étudie la mutation DNMT3A-R882, qui semble piloter la maladie et accélérer sa croissance. La LAM est un cancer du sang agressif qui peut être difficile à traiter, avec plus de 2 900 personnes diagnostiquées chaque année au Royaume-Uni et des taux de survie particulièrement faibles. L'équipe cartographiera la manière dont la mutation modifie l'activité des gènes par des interactions avec des molécules clés et testera des cibles et thérapies potentielles, notamment certains médicaments existants qui pourraient inverser les effets de la mutation. Le projet, soutenu par une subvention de 239 952 £, vise à trouver de nouvelles façons de traiter, prévenir ou retarder la LAM.