Composto aprovado pela FDA mostra efeitos neuroprotetores em modelos de doença de Parkinson

Cientistas da Northwestern Medicine descobriram que um composto aprovado pela FDA promove efeitos neuroprotetores em modelos experimentais de doença de Parkinson, segundo um estudo recente publicado no The Journal of Clinical Investigation. O composto, N-acetyl-L-leucine (NALL), mira simultaneamente múltiplas vias moleculares em neurônios dopaminérgicos afetados pela doença de Parkinson, ressaltando o potencial benefício terapêutico do NALL no tratamento da doença em humanos.

NALL é um derivado de aminoácido do aminoácido de cadeia ramificada leucina. Por décadas, o NALL tem sido usado fora dos EUA para tratar vertigem aguda e distúrbios vestibulares, que podem causar tontura e problemas de equilíbrio. Em 2024, o NALL recebeu aprovação da FDA para o tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C1, uma doença genética rara que causa sintomas neurológicos progressivos e disfunção orgânica, reforçando ainda mais a segurança do NALL em humanos.

Para investigar os mecanismos subjacentes do NALL na doença de Parkinson, os cientistas geraram neurônios dopaminérgicos a partir de células-tronco pluripotentes induzidas derivadas de pacientes com diferentes formas de doença de Parkinson familiar e esporádica e, em seguida, trataram esses neurônios com NALL para examinar alterações patológicas e funcionais. Os pesquisadores realizaram uma série de análises bioquímicas e moleculares para identificar vias moleculares alteradas pelo NALL. Para validar seus achados in vivo, os cientistas utilizaram modelos murinos de doença de Parkinson com mutação em LRRK2: os camundongos receberam tratamento oral com NALL e foram avaliados quanto aos efeitos do composto na patologia da alpha-synuclein, na expressão e no comportamento de aprendizagem motora dependente de dopamina.

Usando essa abordagem multifacetada, os cientistas estabeleceram que o NALL promove efeitos neuroprotetores por dois mecanismos principais. Primeiro, o NALL aumenta a depuração de α-synuclein patogênica ao induzir a enzima HTRA1, que pode degradar ou desagregar agregados de alpha-synuclein. Segundo, eles observaram que o NALL restaura a função dopaminérgica pré-sináptica ao aumentar os níveis de parkin, o que promove a maturação do transportador de dopamina, melhora a reciclagem de vesículas sinápticas e aprimora a sinalização de dopamina.

O trabalho demonstra que o NALL pode influenciar várias vias relevantes para a doença de Parkinson, incluindo patologia da alpha-synuclein, função sináptica, vias lisossomais e proteínas mitocondriais, sugerindo relevância mais ampla para a neurodegeneração. Isso identifica uma via terapêutica potencial para as alpha-synucleinopatias, incluindo a doença de Parkinson, e possivelmente outros distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica e demência frontotemporal, já que a HTRA1 é capaz de atingir múltiplas proteínas propensas à agregação.

Os resultados sugerem que o NALL não apenas reduz a agregação proteica tóxica, mas também fortalece a resiliência sináptica, reforçando ainda mais o NALL como um candidato terapêutico promissor capaz de atingir simultaneamente vários mecanismos-chave envolvidos na doença de Parkinson. Além disso, ao melhorar a função sináptica, o NALL pode ajudar a abordar a disfunção sináptica precoce que ocorre antes de uma perda neuronal significativa na doença de Parkinson. É importante destacar que, como o NALL já possui dados estabelecidos de segurança clínica, esses resultados podem ajudar a acelerar sua translação para ensaios clínicos voltados ao desenvolvimento de terapias modificadoras da doença de Parkinson.

Os próximos passos desse trabalho incluirão estudar como o NALL induz a expressão de HTRA1, se ele regula a sinalização de mTOR ou vias de detecção de leucina, e se o aumento de PRKN ocorre de forma direta ou indireta. Estudos futuros também devem explorar o potencial terapêutico do NALL em outros distúrbios neurodegenerativos, como ALS, demência frontotemporal e doença de Alzheimer. Ensaios clínicos controlados na doença de Parkinson serão necessários para avaliar a dosagem ideal de NALL, determinar se ele tem potencial modificador da doença e avaliar sua eficácia em estágios iniciais ou prodrômicos da doença.