AI 기반 바이오마커, 종양 형성 전 간암 고위험군 식별

일본 리켄(RIKEN) 혁신연구센터 연구팀이 간암 중 가장 치명적인 유형인 간세포암(HCC)에 대한 새로운 예측 도구를 공개했다. 최근 미국국립과학원회보(PNAS)에 발표된 이번 연구는 간종양 형성을 주도하는 MYCN 단백질의 중추적인 역할을 규명하고, 악성 종양이 실제로 생기기 전 간 내부에 조성되는 암 유발 미세환경을 해독하여 암 위험을 예측하는 혁신적인 머신러닝 알고리즘을 소개한다.

간암은 무증상 진행과 70~80%에 달하는 높은 재발률로 인해 매년 전 세계적으로 80만 명 이상의 목숨을 앗아가는 위협적인 질환이다. 현재의 진단 패러다임은 조기 발견에 한계가 있는 경우가 많아, 종양이 형성되기 전 암 발생 위험이 높은 환자를 식별할 수 있는 바이오마커 개발이 시급한 실정이다.

연구팀은 다양한 암에 관여하는 것으로 알려졌으나 간 생리 병태에서의 기능은 완전히 이해되지 않았던 원암 유전자(proto-oncogene)인 MYC 패밀리의 성원, MYCN 유전자에 주목하여 이러한 공백을 메우려 했다. 간세포암 발생에서 MYCN의 역할을 정밀하게 조사하기 위해 연구진은 수력학적 꼬리 정맥 주사 기법을 활용하여 쥐의 간세포 게놈에 MYCN 트랜스포존을 직접 삽입하는 정교한 유전 공학적 접근 방식을 사용했다. 이러한 유전자 조작을 통해 간 조직 내에서 MYCN이 강제로 과발현되는 쥐 모델을 제작했다.

놀랍게도 세포 성장 및 생존과 밀접하게 연관된 키나아제인 AKT의 상시 활성형과 MYCN을 공동 발현시켰을 때, 유전자 변형 쥐의 무려 72%가 50일 이내에 간종양을 형성했다. 이는 인간 간세포암(HCC)의 많은 조직 병리학적 및 분자적 특징을 그대로 재현한 것이다. 반면 두 유전자 중 하나만 발현한 대조군에서는 종양이 발생하지 않아, AKT 활성화와 결합한 MYCN의 시너지 효과가 강력한 암 유발 잠재력을 지니고 있음이 입증되었다.

연구팀은 조직 절편의 조직학적 구조 내에서 유전자 발현 지도를 그려내는 첨단 기술인 공간 전사체(spatial transcriptomics) 기술을 활용했다. 이 방법은 종양 진화 과정에서 유전자 활성화 변화가 언제 어디서 일어나는지에 대해 독보적인 해상도의 정보를 제공한다. 연구진은 이 기술을 쥐의 대사 기능 장애 관련 간암 모델에 적용하여, 종양이 없는 간 영역에서도 MYCN 수치가 높아진 부위와 연관된 유전자 발현의 시간적·공간적 변화를 추적했다.

공간 전사체 분석 결과, MYCN 수치가 높은 비종양 간 조직 내에서 차등적으로 발현되는 167개의 유전자 집단을 식별해 냈으며, 이를 'MYCN 니치(niche)'라고 명명했다. 이 미세환경은 간세포와 주변 세포들이 악성 변환을 일으키도록 준비시키는 일종의 '종양 발생 허용 구역' 역할을 하는 것으로 보인다. 이 유전자 서명(gene signature)에서 얻은 심오한 생물학적 통찰은 암 발생을 예고하는 종양 형성 전의 변화를 강조하며, 질병이 진행되기 전 차단할 수 있는 기회를 열어준다.

이러한 발견을 바탕으로 연구팀은 공간 전사체 데이터를 학습시킨 정교한 머신러닝 모델을 개발했다. 이 알고리즘은 전암성(pre-neoplastic) 환경 특유의 유전자 발현 패턴을 분석하여 'MYCN 니치'의 존재 여부를 수치화한다. 놀랍게도 이 모델은 'MYCN 니치' 양성 영역을 판별해 내는 데 93%의 정확도를 달성했으며, 간암 위험을 예측하는 연산 기반 바이오마커로서의 효능을 입증했다.

연구팀은 이 'MYCN 니치' 점수를 인간의 간세포암 데이터셋에도 적용했다. 비종양 간 조직에서 해당 점수가 높게 나타난 환자들은 종양 재발률이 더 높고 전반적인 예후가 더 나쁜 것으로 확인되어, 예후 예측 도구로서의 바이오마커 잠재력을 보여주었다. 흥미롭게도 이러한 상관관계는 암 조직이 아닌 주변 비암성 조직을 기준으로 점수를 매겼을 때 더욱 뚜렷하게 나타났으며, 이는 겉으로 드러나는 암이 생기기 전의 종양 미세환경이 환자의 예후를 결정하는 데 핵심적이라는 개념을 강화해 준다.

이번 연구는 최첨단 공간 전사체 기술과 인공지능을 결합하여 암 발생을 유도하는 전임상 생물학적 상태를 밝혀냈다는 점에서 패러다임의 전환을 의미한다. 'MYCN 니치' 점수는 기존의 진단 마커를 넘어 질병 발생을 촉진하는 미세환경적 맥락을 면밀히 조사하는 새로운 차원의 공간적 바이오마커 시대를 열었다. 연구팀은 향후 'MYCN 니치'를 뒷받침하는 생물학적 메커니즘을 더욱 깊이 연구할 계획이다.