자가 강화 ROS 나노약물과 페리틴 기반 LYTAC, 종양 표적 치료의 진전을 이끌다
자가 강화 방식으로 ROS를 생성하는 나노약물과 모듈형 페리틴 기반 LYTAC 플랫폼은 높은 약물 탑재량, 효율적인 단백질 분해, 생체 내 종양 성장 억제를 갖춘 두 가지 새로운 나노입자 기반 종양 표적 치료 전략을 대표한다.
최근 두 연구가 종양 표적 치료를 위한 새로운 나노입자 기반 전략을 기술했다. 하나는 외부 자극이나 산소 없이 활성산소종(ROS)을 생성하는 자가 강화 전량 활성성분(API) 나노약물을 제시하며, 다른 하나는 막 단백질을 분해하여 종양 성장을 억제하는 모듈형 페리틴 기반 리소좀 표적 키메라(LYTAC) 플랫폼을 보고한다.
활성산소종(ROS)은 종양 치료에서 유망한 치료제로 부상했다. 그러나 기존의 ROS 기반 치료법은 종종 산화 스트레스 손상이 불충분하여 항종양 효능이 감소하거나 완전히 상실되곤 한다. 이는 주로 제한된 ROS 생성 능력과 외부 자극 및 산소에 대한 의존성에 기인한다. 이 문제를 해결하기 위해 연구진은 chloroperoxidase(CPO), Fe3+, linoleic acid hydroperoxide(LAOOH)로 조립된 자가 강화 전량 활성성분(API) 나노약물(CFL FAND)을 개발했다. 이 나노플랫폼은 내인성 생성물을 활용하여 API를 재활성화함으로써 산화환원 항상성을 교란하는 제자리(in situ) 캐스케이드 반응을 가능하게 한다. CPO는 세포 내 H2O2를 차아염소산(HClO)으로 촉매하고, Fe3+는 글루타티온에 의해 Fe2+로 환원되어 Fenton 반응을 통해 수산기 라디칼(•OH) 생성을 촉진한다. 두 하류 대사산물인 HClO와 Fe2+는 추가로 Russell 메커니즘을 통해 LAOOH와 반응하여 일중항 산소(1O2)를 생성함으로써, 자극 및 산소 없이도 복합 ROS(HClO-•OH–1O2)를 형성하여 산화 스트레스를 상승적으로 증폭시킨다. FAND는 매우 높은 API 탑재량(100 wt%)과 종양 산성도에 의해 유발되는 분해 특성을 가지며, 이를 통해 전신 독성을 최소화하면서 치료 효능을 본질적으로 향상시킨다.
별도의 연구에서 연구진은 인간 중쇄 페리틴(HFn)의 펩타이드 디스플레이 기능과 TfR1 매개 리소좀 세포내섭취를 활용한 모듈형 LYTAC 플랫폼을 개발했다. 리소좀 표적 키메라(LYTAC)는 병인 관련 단백질을 분해함으로써 치료 잠재력을 지니지만, 현재 LYTAC 시스템은 개별 사례마다 구축에 상당한 노력이 필요하고 편리한 모듈형 플랫폼이 부족하다. 이 시스템은 향상된 TfR1 친화성을 갖는 생체공학적 HFn 스캐폴드와 SpyTag-SpyCatcher 시스템을 통해 HFn에 접합된 표적 특이적 아피바디(affibody)로 구성된다. 이 접근법을 통해 HFn-LYTAC은 표피성장인자수용체(EGFR), 표피성장인자수용체-2(HER2) 및 프로그래밍된 사멸 리간드 1(PD-L1)을 효율적으로 분해한다. 기전 연구에 따르면 HFn-LYTAC 플랫폼은 TfR1 의존적 세포내섭취 경로와 나노입자 크기 및 다가 리간드 효과라는 두 가지 별개의 기전을 통해 분해를 매개한다. 생체 내에서 HFn-LYTAC은 우수한 안전성과 함께 종양 성장을 억제한다.