이중 세포사멸 기전, PD-L1 면역관문 치료 효과 높여
연구진은 cuproptosis와 disulfidptosis를 동시에 유도하는 나노플랫폼을 개발해 PD-L1 발현을 상향 조절하고, PD-L1 발현이 낮은 종양에서 항-PD-L1 면역관문 치료에 대한 감수성을 높였다. 이 이중 세포사멸 기전은 통합 스트레스 반응을 활성화하고 Eif5b 의존적 번역을 통해 PD-L1을 증가시켜, 강력한 종양 퇴축과 지속적인 면역 기억을 유도했다.
새로운 나노플랫폼이 서로 다른 두 가지 형태의 세포사멸을 동시에 유도하도록 설계되어, PD-L1 발현이 낮은 암에서 항-PD-L1 면역관문 치료의 효과를 강화할 수 있음을 보여줬다. cuproptosis와 disulfidptosis의 동시 전달을 표적화한 (Cadict) 나노약물은 구리-황 배위화학(copper-sulfur coordination chemistry)을 활용해 구리 이온과 시스틴(cystine)을 공동 전달하는 한편, glucose oxidase를 통합해 disulfidptosis 실행에 필수적인 조건을 조성한다.
이중 세포독성 기전은 면역원성 세포사멸(immunogenic cell death) 유사 표현형을 유도하고 통합 스트레스 반응(integrated stress response)을 활성화하며, Eif5b 의존적 번역(Eif5b-dependent translation)을 통해 PD-L1 상향 조절을 촉진한다. 산화환원(redox) 기반 세포독성과 면역 조절 간의 이러한 시너지는 항-PD-L1 효능을 증폭시켜, 강력한 종양 퇴축과 지속적인 면역학적 기억을 이끈다.
면역관문 억제(immune checkpoint blockade) 치료는 숙주의 면역반응을 풀어 종양을 제거하도록 함으로써 암 치료를 혁신해 왔다. 이 기전의 핵심에는 programmed cell death protein 1 (PD-1)과 그 리간드 PD-L1의 공억제(co-inhibitory) 상호작용이 있으며, 이는 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte) 활성을 억제해 탈진(exhaustion)과 세포사멸(apoptosis)을 유발하고 면역 회피를 가능하게 한다. 1000건이 넘는 임상 연구에서 PD-1/PD-L1 억제제의 치료 효능이 입증됐으며, 흑색종, 비소세포폐암, 그리고 microsatellite instable-high 또는 mismatch repair-deficient 대장암과 같은 여러 진행성 악성종양에서 승인을 받았다.
atezolizumab 및 avelumab과 같은 PD-L1 차단제는 뛰어난 임상 효능을 보여왔지만, PD-L1 발현이 낮은 환자들의 상당수는 이러한 치료로부터 임상적 이득을 얻지 못한다. 최근 근거에 따르면 PD-L1 상향 조절은 항암화학요법 반응성을 높일 뿐 아니라 PD-L1의 표적 분해를 강화할 수도 있어, PD-L1 발현을 높이는 전략이 면역관문 억제 치료의 치료 가능 범위를 넓힐 수 있음을 시사한다.
구리는 PD-L1 발현을 상향 조절해 종양의 면역 회피를 촉진한다. cuproptosis 기반 나노의약(nanomedicine)은 종양 내 PD-L1 수준을 높이고 항-PD-L1 치료와 시너지를 일으켜 항종양 반응을 강화하는 것으로 보고됐다. 구리 의존적 조절성 세포사멸(regulated cell death)의 한 형태는 면역원성 세포사멸을 촉진하는 동시에 면역억제성 종양 미세환경(tumor microenvironment)을 재프로그래밍하여 면역관문 억제 치료의 효능을 개선한다. 그러나 단일 모드 세포사멸에 대한 내재성 또는 획득 저항성은 치료적 이점을 종종 약화시킨다.
disulfidptosis는 최근 정의된 프로그램된 세포사멸(programmed cell death)의 한 형태로, 포도당 결핍(glucose deprivation) 상태에서 이황화 스트레스(disulfide stress)와 NADPH 고갈(NADPH depletion)에 의해 유발된다. 이 과정은 액틴 세포골격 단백질(actin cytoskeletal proteins)에서 이황화 결합이 비정상적으로 축적되며, 그 결과 구조적 붕괴와 세포사멸로 이어진다. disulfidptosis와 관련 유전자들이 면역 기능을 조절한다는 근거가 축적되고 있으나, 종양 미세환경을 형성하는 데 있어 이 경로의 역할과 다른 세포사멸 경로와의 병용에서 나타날 수 있는 치료적 시너지는 아직 충분히 규명되지 않았다.
Cadict 나노플랫폼은 cuproptosis와 disulfidptosis를 동시에 유도하도록 개발된 최초의 합성 화합물(first synthetic compound)이다. epidermal growth factor receptor 표적 나노플랫폼은 이 두 가지 세포사멸 기전을 공동 유도하도록 설계돼, 종양 세포독성을 시너지 있게 강화하고 암을 항-PD-L1 치료에 더 민감하게 만든다. 그 결과로 나타나는 시너지는 표적화된 종양 감작(tumor sensitization)을 통해 면역관문 억제 치료 저항성을 극복하는 새로운 패러다임을 제시한다.