델데시란(Del-desiran), 1/2상 DM1 임상시험에서 근육 전달 및 스플라이싱 개선 입증

제1형 근긴장성 이영양증(DM1) 환자를 대상으로 한 델파시바르트 에테데시란(delpacibart etedesiran, del-desiran)의 1/2상 MARINA 임상시험 최종 결과가 2월 19일자 The New England Journal of Medicine에 게재됐다. 이 임상시험은 연구용 항체-올리고뉴클레오타이드 접합체가 근육 조직에 효과적으로 전달되어 독성 DMPK mRNA를 평균 약 40% 감소시키고, 여러 기능적 지표에서 개선을 보여주었다.

1/2상 MARINA 임상시험은 DM1 성인 환자를 대상으로 델데시란을 정맥 내 투여했을 때 단회 및 다회 용량 증량의 안전성과 내약성을 평가하기 위해 설계된 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 연구로, 6개월간 진행됐다. 평가는 38명의 참가자를 대상으로 이루어졌으며, 이들은 3:1 비율로 무작위 배정되어 델데시란 1mg/kg 1회 투여, 델데시란 2mg/kg 또는 4mg/kg 3회 투여(siRNA 용량 기준), 또는 위약을 투여받았다.

6명의 참가자는 1mg/kg 용량의 델데시란을, 9명은 2mg/kg, 13명은 4mg/kg을 투여받았으며, 10명의 참가자는 위약을 투여받았다. 이 연구의 1차 평가변수는 델데시란의 안전성과 내약성을 평가하는 것이었다. 탐색적 평가변수는 여러 유효성 지표에서 델데시란의 임상적 활성을 평가하는 것이었다.

근육 생검 샘플에서 DMPK mRNA 수준의 변화율은 1mg군에서 -46%, 2mg군에서 -44%, 4mg군에서 -37%, 위약군에서 0.9%였다. 소간섭RNA(siRNA)의 최대 혈장 농도와 곡선하면적(AUC)은 용량 증량에 비례하여 증가했으며, 소량의 siRNA가 소변에서 회수되었다. 기준치 대비 평균 복합 미스플라이싱 점수(missplicing score)의 감소는 각각 3%, 17%, 16%, 7%로, 2mg군과 4mg군에서 미스플라이싱 개선이 확인되었다.

치료 결과 탐색적 기능적 지표에서 개선이 나타났으며, 여기에는 손 기능/근긴장증(비디오 손 벌리기 시간, vHOT), 근력(정량적 근력 검사, QMT 총점), 이동성(10미터 걷기/달리기 검사, 10mWRT 및 일어나서 걷기 검사, TUG), 그리고 일상생활 활동(예: 샤워하기, 가족이나 친구 방문하기, 계단 오르기)을 측정하는 환자 보고 결과인 DM1-Activ이 포함된다.

주입을 받은 38명의 참가자 중 35명에서 경증 또는 중등도의 이상반응이 발생했다. 2mg군과 4mg군에서 2명의 참가자에게 2건의 중증 중대한 이상반응(SAE)이 발생했으며, 이 중 1명의 참가자는 임상시험 참여를 중단했다. 이 중 1건의 SAE는 약물 관련으로 간주되었다. DM1 참가자에서 발생한 대부분의 치료 관련 이상반응(TEAE)은 경증 또는 중등도였으며, 시험 중단으로 이어지지 않았다.

DM1은 제대로 인식되지 못하고 있으며 진행성이고 종종 치명적인 신경근육 질환으로, 질병 조절 치료제가 없다. 델데시란은 독성 DMPK(근긴장성 이영양증 단백질 키나아제) mRNA의 전체 수준을 감소시켜 DM1의 근본적인 유전적 원인을 해결하기 위해 설계된 연구용 치료제다. 이러한 독성 mRNA가 축적되면 주요 RNA 조절 단백질이 격리되어 여러 하위 유전자의 미스플라이싱이 유발되고, 결과적으로 다양한 임상 증상이 나타난다.

제1형 근긴장성 이영양증은 드물게 발생하는 상염색체 우성 유전의 진행성, 쇠약성 신경근육 질환으로 기대 수명을 단축시키며 승인된 치료제가 없다. 이 질환은 DMPK 유전자의 삼핵산 반복 확장으로 인해 발생하며, 이 유전자는 제1형 근긴장성 이영양증 단백질 키나아제를 암호화하고 전사된 메신저 RNA(mRNA)에 독성 기능 획득(gain of function)을 부여하여 비정상적인 대체 스플라이싱(미스플라이싱)을 초래한다. 델파시바르트 에테데시란(del-desiran [AOC 1001])은 단일클론항체-올리고뉴클레오타이드 접합체다. 항체 성분은 트랜스페린 수용체 1(transferrin receptor 1)을 표적으로 하고, 올리고뉴클레오타이드 성분은 DMPK mRNA를 표적으로 한다.

델데시란(4mg/kg)은 현재 16세 이상 DM1 환자를 대상으로 한 글로벌 3상 HARBOR 연구와, 1/2상 MARINA 임상시험을 완료한 모든 참가자를 대상으로 진행 중인 HARBOR 공개 연장 임상시험(HARBOR-OLE)에서 평가 중이다. 글로벌 3상 HARBOR 연구는 2025년에 등록을 완료했다.

HARBOR 임상시험은 3상, 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조 임상시험(NCT06411288)으로, 델데시란 4mg/kg 용량을 평가하고 있다. 이 글로벌 3상 HARBOR 임상시험은 약 150명(16세 이상)의 DM1 환자를 대상으로 델데시란을 평가하기 위해 설계된 무작위 배정, 위약 대조, 이중맹검 확증 연구다. 이 임상시험은 전 세계 약 40개 기관에서 진행 중이다. 환자는 8주마다 델데시란 또는 위약(1:1)을 투여받는다. HARBOR는 DM1의 여러 주요 기능적 측면을 평가하도록 설계되었다. 1차 평가변수는 DM1의 대표적인 증상인 근긴장증을 측정하는 비디오 손 벌리기 시간(vHOT)이다. 주요 2차 평가변수에는 악력 및 정량적 근력 검사(QMT) 총점으로 측정한 근력, 그리고 DM1-Activ로 측정한 일상생활 활동이 포함된다.

델데시란은 혁신치료제(Breakthrough Therapy), 희귀의약품(Orphan Drug) 및 신속심사(Fast Track) 지정을 받았다. 또한 델데시란은 일본에서 DM1 치료제로는 최초로 희귀의약품 지정을 받았다.