YolTech Therapeutics、AATDに対するYOLT-202の第2/3相試験でFDAクリアランスを取得

YolTech Therapeuticsは、Alpha-1 Antitrypsin Deficiency（AATD）の治療を目的とした同社の開発中in vivo塩基編集療法であるYOLT-202について、米国食品医薬品局（FDA）が治験用新薬（IND）申請を承認したと発表した。今回のFDA承認により、AATDの成人患者におけるYOLT-202の有効性および安全性を評価する、非盲検・単回投与拡大型の第2/3相臨床試験を開始できるようになった。

本試験は、米国およびその他の国の臨床施設で実施される多地域共同臨床試験（MRCT）として設計されている。YolTech Therapeuticsは、in vivo遺伝子編集療法を開発する臨床後期段階のバイオテクノロジー企業である。

YOLT-202は現在、AATD患者におけるYOLT-202の安全性、忍容性、ならびに予備的有効性を評価することを目的とした初回ヒト投与の医師主導治験（IIT）（NCT07193615）で検討されている。発表日時点で2人の患者が登録され、投与を完了していた。YOLT-202投与後、両患者とも、早ければ1週目の時点でAAT値が迅速かつ強力に、用量依存的に上昇した。

両患者のAAT値は、防御的閾値である11 μMを上回った。さらに、45 mg用量群ではAAT値が正常範囲（>20 μM）まで上昇した。新たに産生されたAATタンパク質は、いずれも構造的に補正（M-AAT）され機能的であり、補正されたM-AATの割合は45 mg用量群で>95%まで増加した。

2月6日時点で、遺伝学的にPiZZ遺伝子型であることが確認された参加者2人が登録され、35 mgおよび45 mgの両用量群でYOLT-202の投与を受けた。YOLT-202は、管理可能な有害事象（AE）を伴う良好な安全性と忍容性を示した。重篤なAEや、YOLT-202の中止に至ったAEは報告されず、すべてのAEはGrade 1に分類された。最も一般的なAEは点滴関連反応（IRR）であった。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の上昇は無症状で軽度であり、薬剤投与なしに速やかに回復した。

進行中のIIT試験では、YOLT-202を35 mg、45 mg、55 mgの用量レベルで静脈内点滴により単回投与し、その評価を行っている。

YOLT-202は、AATD治療のためにPiZ変異をPiMへと補正するin vivo遺伝子編集療法である。YolTech独自のアデニン塩基編集（adenine base editor）を用い、バイスタンダー活性を最小限に抑えつつ、標的部位での編集（on-target editing）を達成するよう設計されている。YOLT-202はこれまでに、米国食品医薬品局（FDA）から希少疾病用医薬品指定（Orphan Drug Designation：ODD）を付与されている。

AATDは、SERPINA1遺伝子の変異により生じる遺伝性の常染色体共優性疾患であり、最も頻度の高い欠損バリアントはZ（Glu342Lys）およびSアレル（Glu264Val）に由来する。Zアレルの存在によりAATがミスフォールドおよび重合し、重症AATD患者の95%以上がPIZZとなる。

HEPDONE™ Novel Editor Platformおよび非ウイルスLNP技術を基盤に、YolTech Therapeuticsは、1回の治療で生涯にわたる有益性をもたらす可能性を有するin vivo遺伝子編集医薬を推進している。同社の拡大する臨床パイプラインは、遺伝性疾患、代謝性疾患、心血管疾患、自己免疫疾患を対象としている。