FDA、超希少疾患向け個別化治療を加速するドラフトガイダンスを公表

米国食品医薬品局（FDA）は、患者数が少ないためランダム化比較試験（randomized controlled trial）が実施不可能な場合でも、有効性と安全性に関する十分な根拠（substantial evidence）を示すことで、標的型の個別化治療の承認を目指すスポンサー向けにドラフトガイダンスを発出した。これは「妥当な作用機序（plausible mechanism）フレームワーク」と呼ばれ、希少疾患の個別化治療に対する新たな承認プロセスを確立するものだ。

National Organization for Rare Disorders（疾患データベースを維持する団体）によれば、米国には10,000以上の希少疾患が存在し、3,000万人超の米国人が影響を受けている。ランダム化比較試験は通常、年単位の時間を要し、費用も数百万ドル規模に上り、多数の患者を必要とする。一方で希少疾患は影響を受ける人がごく少数に限られることもあるため、希少疾患の治療法は、承認されるとしても承認までに年単位を要することがある。

Center for Biologics Evaluation and ResearchおよびCenter for Drug Evaluation and Researchが公表した本ドラフトガイダンスは、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのゲノム編集やRNAベース治療を具体的に取り上げつつも、疾患の基礎にある特異的な原因に直接対処する限り、このフレームワークが他のテーラーメイド治療にも適用され得る余地を残している。

ドラフトガイダンスは、特定の遺伝学的・細胞学的・分子学的異常を標的とし、疾患の根本原因を是正または修飾するよう設計された治療に焦点を当てる。主要な基準には、疾患原因となる異常の同定、治療が根本原因または近接する生物学的経路を標的としていることの実証、未治療患者における十分に特徴づけられた自然歴データへの依拠、そして標的に対する薬剤作用（target drugging）または編集（editing）の成功確認が含まれる。従来型の承認においては、治療が臨床転帰、疾患経過の改善、または臨床的有益性を予測すると確立されているバイオマーカーの改善を示すべきだとしている。

ゲノム編集技術は固有のDNA配列に対して高い特異性を持つよう設計されているため、単一遺伝子内の異なる変異を標的とする製品は、1つの製品申請に含め、単一試験の中でこれらの製品バリエーションを評価するマスタープロトコルの活用により評価できる可能性がある。新たなフレームワークの下では、同一遺伝子に100種類の変異がある疾患でも、100本の臨床試験を必要としなくなる。「妥当」と強く支持される作用機序（mechanism of action）は、当初の承認を支持した臨床試験に含まれていない変異を有する患者を治療することを目的とした、他のゲノム編集製品バリアントの追加を裏づける根拠として用い得る。

FDAのCenter for Drug Evaluation and Researchは、いわゆる治験薬（investigational new drugs）の審査を担い、遺伝子編集など類似の作用機序で機能する治療を1つの臨床試験にまとめて評価する。FDAは、この文脈における適切かつ十分に管理された臨床試験ではサンプルサイズが小さくなることを認識しており、そのため、偶然による所見を排除できるだけ十分に頑健な結果が求められる。有効性の判断にあたってFDAは、対象疾患の特性、エビデンスの強さ、個別化治療の臨床試験実施に伴う課題を考慮する。

ガイドラインでは長期的な安全性モニタリングが求められる。ドラフトガイダンス「Considerations for the Use of the Plausible Mechanism Framework to Develop Individualized Therapies that Target Specific Genetic Conditions with Known Biological Cause」はパブリックコメントの募集対象であり、意見はFederal Registerでの公表から60日以内に提出しなければならない。

希少疾患治療の新たな承認ガイドラインは、ドナルド・トランプ大統領の2期目におけるFDAの最新の取り組みであり、医薬品の審査期間の短縮と規制監督の縮小を目指すものだ。こうした動きは評価を受ける一方で、安全性基準への懸念も提起している。