Northwesternの研究者、髄膜腫治療に向けたSTING経路免疫療法を発見

Northwestern Medicineの科学者らは、原発性脳腫瘍で最も一般的な髄膜腫に対する強力な免疫療法アプローチを発見した。Nature Communicationsに掲載された最新研究で報告された。National Brain Tumor Societyによると、米国では毎年39,000人以上が髄膜腫と診断されている。

腫瘍は、脳と脊髄を覆って保護する線維性膜である髄膜の細胞から発生する。一部の髄膜腫は手術と放射線治療で有効に治療できるが、より進行した侵襲性の腫瘍は治療抵抗性で、再発すると罹患率や死亡率が高まる可能性がある。

髄膜腫に対して一貫して有効であることが示された全身療法はなく、これらの腫瘍を標的とする免疫療法の活用に関心が高まっている。本研究では、研究者らは髄膜腫に対する新たな免疫療法標的を同定するため、髄膜腫と診断された22人の患者のデータを含む単一細胞RNAシーケンス（single-cell RNA sequencing）データセットを解析した。

この解析から、研究者らは、抗腫瘍免疫を支えることでがんに関与することが示されているSTING経路が、髄膜腫の腫瘍細胞内と、腫瘍微小環境内を循環する免疫細胞の双方で発現していることを見いだした。STINGは浸潤免疫集団だけでなく、髄膜腫の腫瘍細胞そのものにも発現しており、これは神経膠腫（gliomas）など他の種類の脳腫瘍とは異なる特徴である。これは、患者において免疫細胞と腫瘍細胞の両方を直接標的にできる機会を提供するとともに、細胞死におけるSTINGの役割をより深く理解するためのモデルにもなる。

次に研究者らは、STING経路を活性化する実験薬であるSTING agonist 8803を、手術室（OR）で直接採取したヒト髄膜腫腫瘍サンプルに投与した。先行研究では、STING agonist 8803が膠芽腫において、抑制されていた免疫応答を再プログラムすることが示されている。

髄膜腫サンプルでは、研究者らは8803が腫瘍増殖を抑制し、腫瘍細胞の細胞毒性を促進することを確認した。この所見は髄膜腫のマウスモデルでも再現され、潜在的な免疫集団の活性化も予想どおり認められた。注目すべきことに、8803はマウスにおける腫瘍体積と死亡率も低下させた。

髄膜腫腫瘍細胞における細胞毒性を促進する細胞機序を同定するため、研究者らはRNAシーケンスと電子顕微鏡を用い、STINGアゴニストで処理した髄膜腫腫瘍細胞を解析した。予想外にも、この薬剤がプログラムされた壊死経路を誘導し、Gasdermin D proteinを活性化することを見いだした。これにより腫瘍細胞膜に「孔（pores）」が形成される。その結果、膜の完全性が失われることで、抗原が腫瘍微小環境に放出され、炎症反応を引き起こす、急激で制御不能な形の細胞死が誘発される。

他の固形腫瘍と比べ、髄膜腫腫瘍には大量のコラーゲンが含まれており、病変の嵩（かさ）の多くを占め、脳への圧迫（mass effect）を生じうる。STINGアゴニストで治療した髄膜腫では、腫瘍細胞におけるコラーゲン産生の減少が認められる一方、浸潤免疫集団ではコラーゲン分解酵素の産生が増加し、その結果として腫瘍量全体が減少することが示された。

これらの結果は、髄膜腫の腫瘍微小環境におけるSTING経路の広範な発現を浮き彫りにし、この経路を標的とするためにSTING agonist 8803を用いることが、髄膜腫において腫瘍に対する直接作用と炎症性免疫応答の両方を誘導する有効なアプローチとなり得ることを示唆している。臨床的有用性の可能性に加え、本研究はSTING経路の作用機序をさらに理解するための優れたモデルでもある。STING経路は、がん以外の多くの疾患種にもまたがって幅広い影響を及ぼすことが知られている。