Northwestern-Forschende entdecken STING-Signalweg-Immuntherapie zur Behandlung von Meningeomen
Forschende von Northwestern Medicine haben einen vielversprechenden immuntherapeutischen Ansatz gegen Meningeome identifiziert, der den STING-Signalweg adressiert. Der experimentelle Wirkstoff STING agonist 8803 löste in humanen Proben und Mausmodellen Tumorzelltod und Immunreaktionen aus und verringerte Tumorvolumen sowie Mortalität.
Northwestern-Medicine-Wissenschaftlerinnen und -Wissenschaftler haben laut einer aktuellen, in Nature Communications veröffentlichten Studie einen wirksamen immuntherapeutischen Ansatz zur Behandlung von Meningeomen – der häufigsten Form primärer Hirntumoren – entdeckt. Nach Angaben der National Brain Tumor Society wird bei mehr als 39.000 Amerikanerinnen und Amerikanern pro Jahr ein Meningeom diagnostiziert.
Der Tumor entsteht aus Zellen der Meningen, einer faserigen Membran, die Gehirn und Rückenmark bedeckt und schützt. Während einige Meningeome mit Operation und Bestrahlung wirksam behandelt werden können, sind fortgeschrittenere und aggressivere Tumoren therapieresistent und können wiederkehren – mit erhöhten Raten an Morbidität oder Mortalität.
Es gibt keine systemischen Therapien, die bei Meningeomen nachweislich konsistent wirksam sind, und das Interesse an Immuntherapien zur gezielten Behandlung dieser Tumoren wächst. In der vorliegenden Studie wollten die Forschenden neue immuntherapeutische Zielstrukturen für Meningeome identifizieren, indem sie Single-Cell-RNA-Sequenzierungsdatensätze (single-cell RNA sequencing) analysierten, die Daten von 22 Patientinnen und Patienten mit Meningeom-Tumoren umfassten.
Aus dieser Analyse ergab sich, dass der STING-Signalweg – der nachweislich bei Krebs eine Rolle spielt, indem er die Antitumor-Immunität unterstützt – sowohl in den Meningeom-Tumorzellen als auch in den im Tumormikromilieu zirkulierenden Immunzellen exprimiert wird. STING wird tatsächlich in den Meningeom-Tumorzellen selbst exprimiert und nicht nur in den infiltrierenden Immunzellpopulationen; dies unterscheidet sich von anderen Hirntumorarten wie Gliomen. Dadurch ergibt sich die Möglichkeit, bei Patientinnen und Patienten sowohl Immun- als auch Tumorzellen direkt zu adressieren, und zugleich stellt dies ein Modell dar, um mehr über die Rolle von STING beim Zelltod zu verstehen.
Als Nächstes verabreichten die Forschenden ein experimentelles Medikament, das den STING-Signalweg aktiviert, STING agonist 8803, in menschlichen Meningeom-Tumorproben, die direkt aus dem OP gewonnen wurden. In früheren Arbeiten hatte sich gezeigt, dass STING agonist 8803 zuvor unterdrückte Immunantworten beim Glioblastom umprogrammieren kann.
In den Meningeom-Proben stellten die Untersuchenden fest, dass 8803 das Tumorwachstum hemmte und die Zytotoxizität der Tumorzellen förderte. Dieses Ergebnis wurde in Mausmodellen des Meningeoms bestätigt – zusätzlich zur erwarteten Aktivierung latenter Immunzellpopulationen. Bemerkenswert ist, dass 8803 bei den Mäusen zudem das Tumorvolumen und die Mortalität verringerte.
Um die zellulären Mechanismen zu identifizieren, die die Zytotoxizität in Meningeom-Tumorzellen fördern, nutzten die Forschenden RNA-Sequenzierung und Elektronenmikroskopie, um Meningeom-Tumorzellen zu untersuchen, die mit dem STING-Agonisten behandelt worden waren. Unerwartet stellten sie fest, dass das Medikament Signalwege der programmierten Nekrose auslöst und das Gasdermin D protein aktiviert, das wiederum „Poren“ in der Tumorzellmembran bildet. In der Folge führt der Verlust der Membranintegrität zu einer abrupten und unkontrollierten Form des Zelltods, bei der Antigene in das Tumormikromilieu freigesetzt werden und eine inflammatorische Reaktion auslösen.
Im Vergleich zu anderen soliden Tumoren enthalten Meningeome große Mengen an Kollagen, das einen Großteil der Läsionsmasse ausmacht und einen raumfordernden Effekt auf das Gehirn verursachen kann. In mit dem STING-Agonisten behandelten Meningeomen beobachteten die Forschenden, dass die Tumorzellen weniger Kollagen produzierten, während infiltrierende Immunzellpopulationen die Produktion kollagenabbauender Enzyme erhöhten, was zu einer insgesamt verringerten Tumormasse führte.
Die Ergebnisse unterstreichen die weit verbreitete Expression des STING-Signalwegs im Tumormikromilieu von Meningeomen und legen nahe, dass die Nutzung von STING agonist 8803 zur gezielten Beeinflussung dieses Signalwegs ein wirksamer Ansatz sein könnte, um direkte Tumoreffekte sowie inflammatorische Immunantworten bei Meningeomen auszulösen. Über den potenziellen klinischen Nutzen hinaus ist diese Studie ein hervorragendes Modell, um besser zu verstehen, wie der STING-Signalweg funktioniert – der bei vielen Krankheitsbildern, auch jenseits von Krebs, zahlreiche Effekte hat.