西北大学科学家发现基于STING通路的免疫疗法，有望用于脑膜瘤治疗

Northwestern Medicine科学家在《Nature Communications》近期发表的一项研究中发现了一种用于治疗脑膜瘤的强效免疫治疗方法。脑膜瘤是最常见的原发性脑肿瘤。根据National Brain Tumor Society的数据，美国每年有超过39,000人被诊断为脑膜瘤。

该肿瘤起源于脑膜细胞。脑膜是一层覆盖并保护大脑和脊髓的纤维性膜。尽管部分脑膜瘤可通过手术和放疗获得良好控制，但更为晚期且侵袭性更强的肿瘤往往对治疗耐受，并可能复发，且发病率或死亡率升高。

目前尚无被证实可持续稳定有效的全身治疗可用于脑膜瘤，因此，利用免疫疗法靶向这类肿瘤的兴趣日益增加。在本研究中，研究人员通过分析单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing）数据集来寻找脑膜瘤新的免疫治疗靶点；该数据集包含22例脑膜瘤患者的相关数据。

通过上述分析，科学家发现STING通路——已被证实可通过支持抗肿瘤免疫而在癌症中发挥作用——不仅在脑膜瘤肿瘤细胞内表达，也在肿瘤微环境中循环的免疫细胞内表达。值得注意的是，STING确实在脑膜瘤肿瘤细胞本身中表达，而并非仅存在于浸润性免疫细胞群体中；这一点与胶质瘤等其他类型脑肿瘤不同。这为在患者体内同时直接靶向免疫细胞和肿瘤细胞提供了机会，也为进一步理解STING在细胞死亡中的作用提供了模型。

随后，研究人员在直接从手术室（OR）获取的人脑膜瘤肿瘤样本中给予一种可激活STING通路的实验性药物——STING agonist 8803。在既往研究中，STING agonist 8803已被证明可在胶质母细胞瘤中重塑此前被抑制的免疫反应。

在脑膜瘤样本中，研究人员发现8803可抑制肿瘤生长并促进肿瘤细胞的细胞毒性作用。该发现也在脑膜瘤小鼠模型中得到重复验证，同时也观察到对潜在免疫细胞群体的预期激活。值得注意的是，8803还可降低小鼠的肿瘤体积和死亡率。

为明确促进脑膜瘤肿瘤细胞细胞毒性的细胞机制，科学家利用RNA测序与电子显微镜对经STING激动剂处理的脑膜瘤肿瘤细胞进行研究。出乎意料的是，他们发现该药物会触发程序性坏死（programmed necrosis）通路并激活Gasdermin D protein，后者进而在肿瘤细胞膜上形成“孔洞”。因此，细胞膜完整性的缺失会引发一种突然而失控的细胞死亡形式，使抗原释放进入肿瘤微环境，从而引起炎症反应。

与其他实体瘤相比，脑膜瘤肿瘤含有大量胶原蛋白，这构成了病灶体积的大部分，并可能对大脑产生占位效应。在接受STING激动剂治疗的脑膜瘤中，科学家发现肿瘤细胞的胶原蛋白生成减少，而浸润性免疫细胞群体则增加了胶原降解酶的生成，从而导致肿瘤总体质量降低。

这些发现凸显了STING通路在脑膜瘤肿瘤微环境中的广泛表达，并提示使用STING agonist 8803靶向该通路，可能是一种在脑膜瘤中诱导直接肿瘤反应与炎症性免疫反应的有效策略。除潜在的临床应用价值外，本研究也为进一步理解STING通路的工作机制提供了良好模型；该通路在多种疾病中具有广泛影响，甚至不仅限于癌症。