Científicos de Northwestern descubren una inmunoterapia mediante la vía STING para el tratamiento del meningioma
Investigadores de Northwestern Medicine identificaron un potente enfoque inmunoterapéutico dirigido a la vía STING para los meningiomas, el tumor cerebral primario más común. El fármaco experimental agonista de STING 8803 desencadenó la muerte de las células tumorales y respuestas inmunitarias en muestras humanas y modelos de ratón.
Científicos de Northwestern Medicine han descubierto un potente enfoque de inmunoterapia para tratar los meningiomas, el tipo más común de tumor cerebral primario, según un estudio reciente publicado en Nature Communications. Más de 39.000 estadounidenses son diagnosticados de meningioma cada año, según la Sociedad Nacional de Tumores Cerebrales.
El tumor se origina en las células de las meninges, una membrana fibrosa que recubre y protege el cerebro y la médula espinal. Aunque algunos meningiomas pueden tratarse eficazmente con cirugía y radiación, los tumores más avanzados y agresivos son resistentes a la terapia y pueden reaparecer con mayores tasas de morbilidad o mortalidad.
No existen terapias sistémicas que hayan demostrado ser consistentemente eficaces para los meningiomas, y existe un interés creciente en utilizar inmunoterapias para atacar estos tumores. En el estudio actual, los investigadores trataron de identificar nuevos objetivos de inmunoterapia para los meningiomas mediante el análisis de conjuntos de datos de secuenciación de ARN de célula única que abarcan datos de 22 pacientes diagnosticados con tumores de meningioma.
A partir de este análisis, los científicos descubrieron que la vía STING —que se ha demostrado que desempeña un papel en el cáncer al apoyar la inmunidad antitumoral— se expresa tanto dentro de las células del tumor de meningioma como en las células inmunitarias que circulan dentro del microambiente tumoral. STING se expresa en realidad en las propias células del tumor de meningioma y no solo en las poblaciones inmunitarias infiltrativas, algo que es único en comparación con otros tipos de tumores cerebrales como los gliomas. Esto ofrece la oportunidad de atacar directamente tanto a las células inmunitarias como a las tumorales en los pacientes, y también representa un modelo para comprender mejor el papel de STING en la muerte celular.
A continuación, los investigadores administraron un fármaco experimental que activa la vía STING, llamado agonista de STING 8803, en muestras de tumores de meningioma humano recolectadas directamente del quirófano. En trabajos anteriores, se demostró que el agonista de STING 8803 reprogramaba las respuestas inmunitarias previamente suprimidas en el glioblastoma.
En las muestras de meningioma, los investigadores descubrieron que el 8803 inhibía el crecimiento tumoral y promovía la citotoxicidad de las células tumorales. Este hallazgo se duplicó en modelos de ratón de meningioma, además de la activación esperada de las poblaciones inmunitarias latentes. Notablemente, el 8803 también redujo el volumen del tumor y la mortalidad en los ratones.
Para identificar los mecanismos celulares que promueven la citotoxicidad en las células del tumor de meningioma, los científicos utilizaron la secuenciación de ARN y la microscopía electrónica para estudiar las células tumorales que habían sido tratadas con el agonista de STING. Inesperadamente, descubrieron que el fármaco desencadena vías de necrosis programada y activa la proteína Gasdermina D, que a su vez crea «poros» en la membrana de las células tumorales. En consecuencia, la falta de integridad de la membrana desencadena una forma de muerte celular abrupta e incontrolada que libera antígenos en el microambiente tumoral, provocando una respuesta inflamatoria.
En comparación con otros tumores sólidos, los tumores de meningioma albergan grandes cantidades de colágeno, que constituye gran parte del volumen de la lesión y puede causar un efecto de masa en el cerebro. En los meningiomas tratados con el agonista de STING, los científicos descubrieron que las células tumorales mostraban una disminución en la producción de colágeno, mientras que las poblaciones inmunitarias infiltrativas aumentaban la producción de enzimas degradadoras de colágeno, provocando una reducción general de la masa tumoral.
Los hallazgos subrayan la expresión generalizada de la vía STING en el microambiente tumoral del meningioma y sugieren que el uso del agonista de STING 8803 para actuar sobre esta vía puede ser un enfoque eficaz para inducir respuestas inmunitarias inflamatorias y tumorales directas en el meningioma. Más allá de su potencial utilidad clínica, este estudio es un gran modelo para comprender mejor cómo funciona la vía STING, que tiene muchos efectos en diversos tipos de enfermedades, incluso más allá del cáncer.