FDA、ESR1変異ER陽性乳がんへのギレデストラント＋エベロリムスを審査

FDAは、内分泌療法ベースの前治療後に再発または進行が認められたESR1変異、エストロゲン受容体（ER）陽性、HER2陰性の局所進行または転移性乳がん患者の治療を目的とした、ギレデストラントとエベロリムスの併用療法の承認を求める新薬申請を審査受理した。FDAは、処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）に基づく審査終了目標日を2026年12月18日に設定している。

今回の申請受理は、フェーズ3 evERA Breast Cancer試験（NCT05306340）に基づく。この試験では、ESR1変異を有する患者において、ギレデストラント＋エベロリムスが、標準治療（SOC）の内分泌療法＋エベロリムスと比較して、病勢進行または死亡のリスクを62%減少させた（HR 0.38、95% CI 0.27-0.54、P < .0001）。この集団における無増悪生存期間（PFS）中央値は、それぞれ9.99ヵ月（95% CI 8.08-12.94）対5.45ヵ月（95% CI 3.75-5.62）だった。12ヵ月PFS率はそれぞれ40.5%および15.2%だった。

ESR1変異集団の評価可能患者において、奏効率（ORR）はギレデストラント群で26.6%（n=94）だったのに対し、SOC群では13.8%（n=94）だった（差12.8%、95% CI 0.48%-24.7%）。奏効期間中央値はそれぞれ14.88ヵ月（95% CI 9.10-評価不能、n=25）対7.33ヵ月（95% CI 3.84-NE、n=13）だった。

治療意図（ITT）集団では、ギレデストラントベースのレジメン（n=183）は対照群（n=190）と比較して、病勢進行または死亡のリスクを44%減少させた（HR 0.56、95% CI 0.44-0.71、P < .0001）。それぞれの群のPFS中央値は8.77ヵ月（95% CI 6.60-9.59）対5.49ヵ月（95% CI 4.01-5.59）だった。12ヵ月PFS率はそれぞれ34.1%および18.1%だった。

全生存期間（OS）データは解析時点で未成熟であったが、ESR1変異集団（HR 0.62、95% CI 0.38-1.02、P=.0566）およびITT集団（HR 0.69、95% CI 0.47-1.00、P=.0473）のいずれにおいても、ギレデストラント群に有利な良好な傾向が認められた。OSの追跡調査は継続される予定である。

evERA Breast Cancer試験は、非盲検・多施設共同試験であり、CDK4/6阻害薬と内分泌療法を補助療法または局所進行/転移性のいずれかの設定で事前に受けていたER陽性、HER2陰性の局所進行または転移性乳がん患者を登録した。主要評価項目は、ESR1変異集団およびITT集団における治験担当医師評価によるPFSだった。主要な副次評価項目には、OS、ORR、奏効期間（DOR）、臨床的有益率、安全性が含まれた。

承認されれば、ギレデストラント＋エベロリムスは、CDK4/6阻害薬治療後において承認される初めてかつ唯一の経口選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）併用療法となる可能性がある。ギレデストラントは、次世代の非ステロイド性経口SERDかつ完全アンタゴニストであり、ERシグナルの深く持続的な阻害を達成するように設計されている。エストロゲン受容体の分解を誘導することで、リガンド依存性およびリガンド非依存性の両方のシグナル伝達を遮断する。後者はESR1変異によって引き起こされることが多い。

ギレデストラント/エベロリムス群で認められた有害事象は管理可能であり、各薬剤の既知の安全性プロファイルと一致していると判断された。光視症の報告を含め、予想外の安全性所見は認められなかった。ギレデストラント群の安全性評価可能患者（n=182）において、2.7%で致死的転帰を伴う有害事象が発生し、30.8%でエベロリムスの減量につながる有害事象が発生した。ギレデストラント（8.2%）、エベロリムス（17.0%）、またはいずれかの薬剤（17.0%）の投与中止につながる有害事象も報告された。注目すべきことに、グレード1/2の徐脈が7例で観察され、グレード3/4の徐脈は報告されなかった。

ER陽性乳がんは乳がん全体の約70%を占める。内分泌療法への耐性は、特にCDK阻害薬治療後において、病勢進行のリスクを高め、不良な転帰と関連する。ESR1遺伝子の変異は、進行ER陽性疾患患者の最大40%に生じ、この耐性の特徴であり、従来のアロマターゼ阻害薬の効果を低下させる。

進行疾患に対するNDA受理は、2025年12月に発表された早期段階でのフェーズ3 lidERA試験（NCT04961996）の良好な結果に続くものである。進行中の他のフェーズ3試験には、転移性一次治療においてギレデストラント＋パルボシクリブを評価するpersevERA試験（NCT04546009）と、補助内分泌療法に耐性のある患者を対象に、CDK4/6阻害薬との併用においてギレデストラントをフルベストラントと比較するpionERA試験（NCT06065748）が含まれる。persevERA試験のデータは2026年上半期に得られる見込みである。