Retevmo erreicht primären Endpunkt in Studie zu RET+ Lungenkrebs im Frühstadium

Eli Lilly and Company hat positive Topline-Ergebnisse aus der klinischen Phase-3-Studie LIBRETTO-432 zu Retevmo (selpercatinib) als adjuvante Therapie im Vergleich zu Placebo bekannt gegeben. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine hochgradig statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten ereignisfreien Überlebens bei Patientinnen und Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) im Frühstadium (II–IIIA) mit Fusionen des rearranged during transfection (RET)-Gens.

Die Behandlung mit Retevmo reduzierte im Vergleich zu Placebo das Risiko für ein Rezidiv oder den Tod bei Patientinnen und Patienten mit NSCLC im Stadium 2 bis 3A mit RET-Fusion. Unter ereignisfreiem Überleben versteht man die Zeit nach der Behandlung, in der eine Patientin bzw. ein Patient ohne Wiederauftreten der Krebserkrankung oder Tod bleibt.

Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben tendierten zugunsten von Retevmo, allerdings wurden die Daten zum Zeitpunkt der Analyse als unreif beschrieben, da nur wenige Ereignisse beobachtet wurden. Detaillierte Studienergebnisse sollen auf einem kommenden medizinischen Kongress vorgestellt, bei einer begutachteten Fachzeitschrift eingereicht und mit Gesundheitsbehörden weltweit erörtert werden.

LIBRETTO-432 ist die erste und einzige randomisierte Phase-3-Studie, die Sicherheit und Wirksamkeit eines selektiven RET-Kinase-Inhibitors als adjuvante Therapie bei Patientinnen und Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC untersucht. Es handelt sich um eine globale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte klinische Studie, in die 151 Patientinnen und Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC nach Abschluss einer definitiven Radiotherapie oder einer Operation mit kurativer Intention sowie ggf. weiterer adjuvanter Therapie eingeschlossen wurden.

Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Retevmo oder Placebo als adjuvante Therapie. Ziel war es zu prüfen, ob Retevmo das Risiko eines Rezidivs oder Todes nach der initialen, auf Heilung ausgerichteten Behandlung senken kann.

In LIBRETTO-432 war der primäre Endpunkt das von den Prüfärzten beurteilte ereignisfreie Überleben in der primären Analysepopulation, die Patientinnen und Patienten mit RET-Fusions-positiver Erkrankung im Stadium 2 bis 3A umfasste. Zu den sekundären Endpunkten gehörten ereignisfreies Überleben in der Gesamtpopulation, Gesamtüberleben, ereignisfreies Überleben nach Beurteilung durch eine verblindete unabhängige zentrale Review, Zeit bis zum Fernrezidiv im zentralen Nervensystem, progressionsfreies Überleben unter der nächsten Therapielinie, positiver prädiktiver Wert von RET-Tests aus von Prüfärzten identifizierten Laboren im Vergleich zum von Lilly festgelegten RET-Test sowie Sicherheit und Verträglichkeit.

NSCLC macht in den USA etwa 85% aller Lungenkrebsdiagnosen aus, und rund 30% der Patientinnen und Patienten mit NSCLC weisen zum Zeitpunkt der Diagnose eine Erkrankung im Stadium 1B bis 3A auf. Etwa 50% der Menschen mit NSCLC haben therapeutisch nutzbare (actionable) Biomarker. RET-Fusionen wurden bei 1% bis 2% aller NSCLC-Fälle identifiziert.

Die Ergebnisse aus LIBRETTO-432 bauen auf früheren Studien zu Retevmo bei fortgeschrittenem NSCLC auf und unterstreichen die Bedeutung genomischer Testungen zum Zeitpunkt der Diagnose und über alle Krankheitsstadien hinweg. Die Identifizierung von RET-Fusionen durch geeignete Tests kann dabei helfen zu bestimmen, ob eine zielgerichtete Therapie wie Retevmo in Frage kommt.

Retevmo ist ein hochselektiver und potenter RET-Kinase-Inhibitor mit Aktivität im zentralen Nervensystem. Es ist ein oral einzunehmendes verschreibungspflichtiges Arzneimittel, das von der U.S. Food and Drug Administration für erwachsene Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer RET-Genfusion zugelassen ist, nachgewiesen durch einen von der FDA zugelassenen Test. Die empfohlene Dosis beträgt je nach Gewicht 120 mg oder 160 mg, zweimal täglich einzunehmen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität.

Das Arzneimittel erhielt 2020 eine beschleunigte Zulassung für metastasiertes RET-Fusions-positives NSCLC; 2022 folgte die vollständige Zulassung, beide basierend auf der Phase-1/2-Studie Libretto-001. Retevmo kam über Lillys Kauf von Loxo für 8 Milliarden US-Dollar im Jahr 2019.

In LIBRETTO-432 war das Gesamt-Sicherheitsprofil von Retevmo im Allgemeinen konsistent mit zuvor berichteten Studien in seinem Entwicklungsprogramm. Schwere hepatische Nebenwirkungen traten bei 3% der mit Retevmo behandelten Patientinnen und Patienten auf. Ein Anstieg der Aspartat-Aminotransferase wurde bei 59% der Patientinnen und Patienten beobachtet, darunter Ereignisse vom Grad 3 (schwer) oder 4 (lebensbedrohlich) bei 11%; ein Anstieg der Alanin-Aminotransferase trat bei 55% auf, darunter Ereignisse vom Grad 3 oder 4 bei 12%.

Unter Retevmo können schwere, lebensbedrohliche und tödliche interstitielle Lungenerkrankungen oder Pneumonitiden auftreten. Eine interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis trat bei 1.8% der Patientinnen und Patienten auf, darunter 0.3% mit Ereignissen vom Grad 3 oder 4 und 0.3% mit tödlichen Reaktionen. Hypertonie trat bei 41% der Patientinnen und Patienten auf.