AI駆動型バイオマーカー、腫瘍形成前に高リスクの肝がん患者を特定

日本のRIKEN Center for Integrative Medical Sciencesの研究チームが、肝がんの中でも最も致死率が高いサブタイプである肝細胞癌（HCC）に対する新たな予測ツールを発表した。Proceedings of the National Academy of Sciencesに最近掲載された本研究は、肝腫瘍形成を駆動するMYCNタンパク質の重要な役割を明らかにするとともに、悪性化が現れる前の肝組織における腫瘍促進性の微小環境を読み解くことで、がんリスクを予測可能な革新的な機械学習アルゴリズムを提示している。

肝がんは、無症候性に進行すること、そして再発率が70〜80%と高いことから、世界的な公衆衛生上の大きな課題であり、年間80万人超の命を奪っている。現行の診断アプローチでは早期発見が十分でないことが多く、腫瘍が形成される前の段階でがん発症リスクの高い患者を同定できるバイオマーカーの必要性が強く示されている。

研究チームはこのギャップを埋めるため、さまざまながんに関与することが知られるMYCファミリーのプロトオンコジーンの一員であるMYCN遺伝子に着目した。一方で、肝の病態生理におけるMYCNの機能は十分に解明されていなかった。MYCNの肝腫瘍形成における役割を強固に検証するため、研究者らはハイドロダイナミック・テイルベイン・インジェクション（hydrodynamic tail vein injection）を用いてMYCNトランスポゾンをマウス肝細胞のゲノムへ直接導入する高度な遺伝子工学的手法を採用した。この遺伝子操作により、肝組織内でMYCNを強制的に過剰発現させたマウスモデルが作製された。

注目すべきことに、MYCNを、細胞の増殖と生存にしばしば関連するキナーゼであるAKTの恒常的活性型と共発現させると、驚くべきことに遺伝子改変マウスの72%が50日以内に肝腫瘍を発症し、ヒトHCCの多くの組織病理学的・分子学的特徴を再現した。いずれか一方の遺伝子のみを発現する対照群では腫瘍は形成されず、AKT活性化と並行したMYCNの相乗的な腫瘍原性の可能性が示された。

研究チームは、組織切片の組織学的構築の中で遺伝子発現をマッピングする先進的手法である**空間トランスクリプトミクス（spatial transcriptomics）**を活用した。この方法により、腫瘍の進化過程において、遺伝子活性化の変化が「どこで」「いつ」生じるのかを、これまでにない解像度で理解できる。研究者らはこの技術を、マウスの代謝機能障害関連肝がんモデルに適用し、腫瘍のない肝領域であってもMYCNレベルが上昇している部位に関連する、遺伝子発現の時間的・空間的変化を追跡した。

空間トランスクリプトミクス解析により、腫瘍ではない肝組織でMYCNが高い領域において差次的に発現する167遺伝子からなる特徴的なクラスターが同定され、この領域は「MYCN niche」と名付けられた。この微小環境は、肝細胞および周囲細胞を悪性形質転換へと備えさせ、腫瘍開始を許容するゾーンとして機能している可能性がある。この遺伝子シグネチャーから得られた深い生物学的知見は、がん発症を告げる腫瘍前の変化を浮き彫りにし、病態進行前に介入する道を開く。

これらの知見を基盤として、研究チームは空間トランスクリプトミクスデータで学習させた高度な機械学習モデルを開発した。このアルゴリズムは、腫瘍前病変（pre-neoplastic）環境に特徴的な遺伝子発現パターンを解析することで、MYCN nicheの存在を定量化する。特筆すべきことに、本モデルはMYCN niche陽性領域を93%の精度で識別し、肝がんリスクを予測する計算論的バイオマーカーとして機能し得ることが示された。

研究チームはMYCN nicheスコアをヒトHCCのデータセットに適用した。その結果、非腫瘍性の肝組織でMYCN nicheスコアが高い患者ほど、腫瘍再発率が高く、全体的な転帰も不良であることが分かり、このバイオマーカーが予後予測に利用できる可能性が示唆された。興味深いことに、この相関はがん組織ではなく非がん組織に基づくスコアリングでより顕著であり、顕在化したがんの前段階における腫瘍微小環境が患者予後の決定に重要であるという概念を支持している。

本研究は、最先端の空間トランスクリプトミクスと人工知能を融合させ、がん開始に素因となる前臨床的な生物学的状態を明らかにした点で、パラダイムシフトをもたらすものである。MYCN nicheスコアは、従来の診断マーカーを超えて、疾患出現を促す微小環境コンテキストを精査する新しいクラスの空間バイオマーカーの一例と言える。研究チームは今後、MYCN nicheを支える生物学的機序をさらに深く掘り下げていくことを目指している。