semaglutideとtirzepatide：作用機序、臨床アウトカム、医療提供者の認知

Semaglutideとtirzepatideは、週1回注射で投与される要処方薬であり、シンガポールではHealth Sciences Authority（HSA）により使用が承認され、認定されたMOH医師によって処方される。両薬剤はいずれも、週1回の使用を想定したマルチドーズ型の注射ペンを用いて投与される。

SemaglutideはGLP-1受容体作動薬である。GLP-1は食後に分泌される生体内のホルモンで、脳に満腹のシグナルを送り、胃内容排出を遅らせ、体内のインスリン産生や食事への反応に影響することで血糖調節を支える。本薬は、食欲を抑え、消化を遅らせ、満腹感をより長く持続させることで作用する。

Tirzepatideは二重受容体作動薬として作用する。GLP-1およびglucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）の双方を活性化する。Glucose-dependent insulinotropic polypeptideは、インスリン分泌と代謝調節に関与する、もう一つの生体内ホルモンである。TirzepatideはGLP-1受容体とGIP受容体の両方を標的とし、体重管理プログラムにおいて二重作用アプローチを提供する。

Semaglutideは、成人の過体重または肥満に対する慢性体重管理、特定の基準を満たす思春期患者での使用、ならびに選択された患者集団における心血管リスク低減について、国によっては規制当局の承認を得ている。Tirzepatideは、血糖コントロールを改善することによる2型糖尿病治療について、国によっては規制当局の承認を得ている。

別々に実施された大規模臨床試験では、semaglutideは約68～72週間で臨床的に意義のある体重減少と関連していた。参加者の高い割合が、開始時体重から少なくとも5%の減少を達成した。STEP試験では、肥満または過体重に悩む人々において、semaglutideにより平均で約15%の体重減少が観察されたことが示された。

Tirzepatideもまた、同程度の試験期間で顕著な体重減少と関連していた。多くの参加者が開始時体重から少なくとも5%の減少を達成した。第3b相SURMOUNT-5試験では、tirzepatideの最大用量に到達した参加者は72週間で平均20.2%の体重減少を達成した。同一の直接比較試験において、semaglutideの最大用量を使用した参加者は平均13.7%の減少であった。臨床試験では、tirzepatideは体重の最大22%の減少をもたらし得るのに対し、semaglutideは約15%であったことが示された。

これらの薬剤は、すべての研究において体重管理を目的とした直接比較（head-to-head）の臨床試験で評価されているわけではない点に留意することが重要である。別々の研究間で観察される差は、研究デザインや患者集団の違いにより解釈に慎重さを要する。

両薬剤は、消化器系副作用の可能性を低減するため、段階的な用量漸増スケジュールに従う。Semaglutideは通常、次のような漸増経路をとる：0.25 mg → 0.5 mg → 1 mg → 1.7 mg → 2.4 mg。Tirzepatideは通常、次のように進める：2.5 mg → 5 mg → 7.5 mg → 10 mg → 12.5 mg → 15 mg。患者は一般に最小用量から開始し、忍容性と医療上の指示に応じて4週間間隔で増量する。両薬剤はいずれも週1回、毎週同じ曜日に、食事の有無にかかわらず注射する。

多くの患者は、初期数週間に悪心（吐き気）や排便習慣の変化など、軽度から中等度の消化器症状を報告する。消化器系の副作用は約50%～60%の患者にみられ、とくに薬剤に身体が慣れる過程や増量時に現れやすい。悪心は最も一般的な訴えで、両薬剤とも約44%の患者に発生する。排便習慣の変化も一般的で、便秘はsemaglutideでやや多く報告されている。これらの影響は通常、レジメンに身体が適応するにつれて軽減する。

肥満の成人809人（body mass index ≥30kg/m2）においてCagriSema（cagrilintide/semaglutide）とtirzepatideを比較した第3相REDEFINE 4試験（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT06131437）の主要結果が発表された。CagriSemaは、長時間作用型アミリン類似体であるcagrilintideと、glucagon-like peptide-1 receptor agonist（GLP-1RA）であるsemaglutideの固定用量配合剤である。本配合は、空腹感を減らし、満腹感を高めることで作用する。

試験参加者（平均ベースライン体重：114.2kg）は、CagriSema（cagrilintide 2.4mgとsemaglutide 2.4mgの固定用量配合）またはtirzepatide 15mgのいずれかを、皮下に週1回投与されるよう無作為に割り付けられた。主要評価項目は、ベースラインから84週までの体重の相対百分率変化であった。

結果として、CagriSema 2.4mg/2.4mgは、tirzepatideと比較した体重減少において非劣性の基準を満たさなかった。有効性推定値（efficacy estimand）では、CagriSemaで治療された患者の体重減少は23.0%であったのに対し、tirzepatideで治療された患者では25.5%であった。治療レジメン推定値（treatment regimen estimand）に基づく評価では、CagriSema群は20.2%の体重減少、tirzepatide群は23.6%であった。CagriSemaで報告された最も一般的な有害事象は消化器系であったが、強度は軽度から中等度で、時間の経過とともに減弱した。

Novo Nordiskは、REDEFINE 1およびREDEFINE 2試験に基づき、2025年12月に体重管理におけるCagriSemaのNew Drug Applicationを提出した。規制当局による判断は2026年後半に見込まれている。

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