遺伝子医療の進歩：ドラベ症候群の遺伝子編集、出生前血友病治療、バルプロ酸リスク検査
遺伝子編集がマウスのドラベ症候群の変異を修復した。血友病Aの出生前治療はヒツジで母体への安全性を示した。また研究者らは、妊娠中のバルプロ酸使用に関する遺伝子検査の実現に向けて前進した。
最近の3件の研究が遺伝子医療の進歩を示している。すなわち、血友病Aに対する出生前細胞・遺伝子治療がヒツジで母体への曝露を示さなかったこと、アデニン塩基編集がマウスのドラベ症候群を引き起こす変異を修正したこと、そして研究者らが妊娠中のバルプロ酸の安全性に関する遺伝子検査の実現に向けて前進したことである。
Science Translational Medicineに掲載された研究では、遺伝子編集によって、希少で不治の、そして致死的となり得る小児てんかんの一種であるドラベ症候群のマウスにおける疾患原因DNAエラーが修復された。編集後、治療を受けたマウスでは発作が大幅に減少し、生存期間も大幅に延びた。これは、一度の遺伝子修正が症状の管理ではなく疾患の根本原因を治療できる可能性を示唆している。研究は、細胞が完全で機能的なNav1.1チャネルを産生することを妨げる、R613Xと呼ばれる特定のドラベ症候群原因SCN1A変異に焦点を当てた。研究者らは、DNAの二重鎖を切断せずに一文字を書き換える精密な手法であるアデニン塩基編集を用い、生後1日目または12日目の非常に若いマウスの脳への1回の注射で送達した。治療したマウスでは、変異DNAの約60%が修正され、ほぼすべての遺伝子発現が正常に見えた。出生時に治療したマウスは生存率が大幅に改善し、12日目に治療したマウスも、若い成体になるまで持続する保護と、意図しないDNA変化の非常に低いレベルという利益を得た。
この研究は、2026年2月にFDAが発行した「Plausible Mechanism Framework（合理的機序フレームワーク）ガイダンス」に続くもので、特定の遺伝的状態を標的とする個別化治療のための規制経路を概説している。ドラベ症候群は乳児期または幼児期に始まり、薬剤耐性てんかん、自然発作および発熱誘発性発作、発達障害、そして突然予期せぬ死亡の高いリスクを特徴とする。米国では推定15,000～20,000人の患者がこの病気を抱えて暮らしている。この研究は、The Jackson Laboratory Rare Disease Translational Centerの上級研究ディレクターが共同主導し、同センターの副所長とBroad Instituteの中核メンバー、およびChildren's Hospital of Philadelphiaの小児神経科医との共同研究に基づいている。
別途、PLC-mcoET3と呼ばれる血友病Aに対する実験的な出生前細胞・遺伝子治療が、Prenatal Diagnosisに掲載されたヒツジの研究において母体への安全性を示した。この治療法は、mcoET3（第VIII因子の改変型）を産生するように改変されたヒト胎盤細胞を使用し、出生前に凝固タンパク質の産生を回復させるように設計されている。改変細胞はヒツジの妊娠59～65日に胎児の腹腔内に注入されたが、これはヒトの妊娠16～18週にほぼ相当する。研究者らは、妊娠したヒツジが移植細胞、mcoET3遺伝物質、またはFVIIIタンパク質に検出可能な曝露を受けていないこと、そして移植細胞や凝固タンパク質に対する免疫応答の証拠がないことを見いだした。妊娠中および出産後最長2年間に収集された血液サンプルは、移植細胞に対する抗体を示さなかった。同じチームによる以前の研究では、出生前治療により、臨床的に意味のある持続的なFVIII活性が3年以上にわたって維持され、出血合併症が減少し、FVIIIに対する毒性や免疫応答の証拠がないことが判明していた。
Monash Universityの研究者らは、オーストラリアおよび国際的な共同研究者ら、そしてRaoul Wallenberg Australian Pregnancy Registerとともに、母親が妊娠中にバルプロ酸を服用した場合に子どもが害を受けるリスクを修正し得る、母親のDNA配列変異の一種を特定した。Neurologyに掲載されたこの研究は、バルプロ酸が、胎児の発達中にDNAに結合して遺伝子活性を調節する分子の機能に影響を及ぼし、母親の遺伝的変異がこの結合に影響し得ることを見いだした。妊娠中にバルプロ酸を服用した母親から生まれた赤ちゃんの約10%に、重度の神経管欠損から口蓋裂などの軽度の欠損に至る構造的出生異常が見られる。チームは、この薬を安全に服用できる人を特定するための遺伝子検査を開発している。なぜなら、一部の女性にとってバルプロ酸は発作を抑制する唯一の薬剤だからである。同じグループによる別の研究（11月にNeurologyに掲載）は、深層学習モデルを用いてゲノムデータと臨床データを統合し、新たにてんかんと診断された人々の第一選択治療に対する反応を予測した。次の段階では、大学のMAVERICスーパーコンピューターを活用し、深層学習ツールを用いて薬物療法および有害作用に対する遺伝的変異の影響を予測する。