Avanços da Medicina Genética: Edição Gênica para Dravet, Terapia Pré-natal para Hemofilia e Teste de Risco do Valproato

Três estudos recentes descrevem avanços na medicina genética: uma terapia celular e gênica pré-natal para hemofilia A não mostrou exposição materna em ovelhas, a edição de bases de adenina corrigiu uma mutação causadora da síndrome de Dravet em camundongos, e pesquisadores avançaram em direção a um teste genético para a segurança do ácido valproico na gravidez.

Em um estudo publicado na Science Translational Medicine, a edição gênica corrigiu um erro de DNA causador de doença em camundongos com síndrome de Dravet, uma forma rara, incurável e potencialmente mortal de epilepsia infantil. Após a edição, os camundongos tratados tiveram muito menos convulsões e viveram por muito mais tempo, sugerindo que uma correção genética única poderia tratar a causa raiz da doença em vez de apenas controlar os sintomas. O trabalho focou em uma variante específica do SCN1A causadora de Dravet, chamada R613X, que impede as células de produzir um canal Nav1.1 completo e funcional. Os pesquisadores usaram edição de bases de adenina, uma abordagem de precisão que reescreve uma única letra do DNA sem cortar as duas fitas, administrada por meio de uma única injeção no cérebro de camundongos muito jovens no primeiro ou no 12º dia após o nascimento. Nos camundongos tratados, a equipe corrigiu quase 60% do DNA mutado, e quase toda a expressão gênica parecia normal. Os camundongos tratados ao nascer tiveram uma melhora significativa na sobrevida, enquanto os tratados no 12º dia também se beneficiaram, com proteção duradoura até o início da idade adulta e níveis muito baixos de alterações não intencionais no DNA.

O estudo segue a publicação, em fevereiro de 2026, do documento de orientação Plausible Mechanism Framework pela Food and Drug Administration (FDA), que descreve um caminho regulatório para terapias individualizadas direcionadas a condições genéticas específicas. A síndrome de Dravet, que começa na infância ou na primeira infância, é caracterizada por epilepsia resistente a medicamentos, convulsões espontâneas e desencadeadas por febre, comprometimentos do desenvolvimento e alto risco de morte súbita inesperada. Estima-se que 15.000 a 20.000 pacientes vivam com a doença nos Estados Unidos. A pesquisa foi liderada conjuntamente por um diretor sênior de estudos do Rare Disease Translational Center do Jackson Laboratory, com base em uma colaboração entre o vice-presidente do centro e um membro central do Broad Institute, juntamente com um neurologista pediátrico do Children's Hospital of Philadelphia.

Separadamente, uma terapia celular e gênica pré-natal experimental para hemofilia A, chamada PLC-mcoET3, mostrou segurança materna em um estudo com ovelhas publicado na Prenatal Diagnosis. A terapia utiliza células placentárias humanas modificadas para produzir mcoET3, uma forma modificada do fator VIII, e é projetada para restaurar a produção de proteínas de coagulação antes do nascimento. As células modificadas foram injetadas na cavidade abdominal do feto aos 59–65 dias de gestação em ovelhas, aproximadamente equivalente a 16–18 semanas gestacionais em humanos. Os pesquisadores não encontraram exposição detectável das ovelhas grávidas às células transplantadas, ao material genético mcoET3 ou à proteína FVIII, e nenhuma evidência de respostas imunológicas contra as células transplantadas ou a proteína de coagulação. Amostras de sangue coletadas durante a gestação e até dois anos após o nascimento não mostraram anticorpos contra as células transplantadas. Estudos anteriores da mesma equipe descobriram que o tratamento pré-natal produziu atividade de FVIII clinicamente significativa e duradoura, persistindo por mais de três anos, além de reduzir complicações hemorrágicas, sem evidências de toxicidade ou respostas imunológicas contra o FVIII.

Pesquisadores da Monash University, em colaboração com parceiros australianos e internacionais e o Raoul Wallenberg Australian Pregnancy Register, identificaram um tipo de variação na sequência de DNA em mães que pode modificar o risco de danos ao filho se elas tomarem ácido valproico durante a gravidez. O estudo, publicado na Neurology, descobriu que o ácido valproico afeta a função de moléculas que se ligam ao DNA e regulam a atividade gênica durante o desenvolvimento fetal, e que variantes genéticas maternas podem afetar essa ligação. Cerca de 10% dos bebês nascidos de mães que tomam ácido valproico durante a gravidez apresentam um defeito congênito estrutural, variando de defeitos graves do tubo neural a defeitos mais leves, como fenda palatina. A equipe está desenvolvendo um teste genético para identificar quem pode tomar o medicamento com segurança, porque para algumas mulheres o valproato é o único medicamento que controla suas convulsões. Um estudo separado do mesmo grupo, publicado na Neurology em novembro, usou modelos de aprendizado profundo para integrar dados genômicos e clínicos e prever a resposta aos tratamentos de primeira linha em pessoas com epilepsia recém-diagnosticada. A próxima fase usará ferramentas de aprendizado profundo para prever os efeitos de variantes genéticas na terapia medicamentosa e em efeitos adversos, possibilitada pelo supercomputador MAVERIC da Universidade.