유전의학 발전: 드라베 증후군 유전자 교정, 산전 혈우병 치료, 발프로산 위험 검사

최근 세 건의 연구가 유전의학의 진전을 보여준다. 혈우병 A에 대한 산전 세포·유전자 치료법은 양에서 산모 노출이 없음을 입증했고, 아데닌 염기 교정(adenine base editing)은 생쥐에서 드라베 증후군을 유발하는 돌연변이를 교정했으며, 연구진은 임신 중 발프로산 안전성에 대한 유전자 검사 개발에 한 걸음 더 다가섰다.

Science Translational Medicine에 게재된 연구에서 유전자 교정은 드라베 증후군을 앓는 생쥐의 질병 유발 DNA 오류를 복구했다. 드라베 증후군은 희귀하고 불치병이며 잠재적으로 치명적인 소아 간질 형태다. 교정 후 치료받은 생쥐는 발작이 훨씬 줄었고 훨씬 오래 살아, 일회성 유전자 교정이 증상 관리가 아닌 질병의 근본 원인을 치료할 수 있음을 시사했다.

이 연구는 R613X라고 불리는 드라베 증후군 유발 SCN1A 변이체에 초점을 맞췄다. 이 변이는 세포가 완전하고 기능적인 Nav1.1 채널을 생산하지 못하게 한다. 연구진은 양쪽 가닥을 절단하지 않고 DNA 한 글자만 다시 쓰는 정밀 접근법인 아데닌 염기 교정을 사용했으며, 생후 1일차 또는 12일차에 아주 어린 생쥐의 뇌에 단회 주입했다.

치료받은 생쥐에서 연구팀은 돌연변이 DNA의 약 60%를 교정했고, 거의 모든 유전자 발현이 정상으로 보였다. 출생 시 치료한 생쥐는 생존율이 유의미하게 개선됐으며, 12일차에 치료한 생쥐도 어린 성체가 될 때까지 지속적인 보호와 매우 낮은 수준의 의도치 않은 DNA 변화를 보여 혜택을 받았다.

이 연구는 FDA가 2026년 2월 특정 유전 질환을 표적으로 하는 개별화 치료제에 대한 규제 경로를 설명하는 Plausible Mechanism Framework 지침을 발표한 데 따른 것이다. 드라베 증후군은 영아기 또는 유아기에 시작되며, 약물 저항성 간질, 자발적 및 발열 유발 발작, 발달 장애, 높은 돌연사 위험을 특징으로 한다. 미국에서는 약 15,000~20,000명의 환자가 이 질환을 앓고 있는 것으로 추산된다.

이 연구는 잭슨 래버러토리(The Jackson Laboratory) 희귀질환 중개연구 센터의 선임 연구 책임자가 공동 주도했으며, 센터 부소장과 브로드 연구소(Broad Institute) 핵심 멤버, 필라델피아 어린이 병원(Children's Hospital of Philadelphia)의 소아 신경과 의사 간 협업을 바탕으로 진행됐다.

별도로, 혈우병 A에 대한 실험적 산전 세포·유전자 치료제인 PLC-mcoET3는 Prenatal Diagnosis에 게재된 양 대상 연구에서 산모 안전성을 입증했다. 이 치료법은 변형된 제8인자(factor VIII) 형태인 mcoET3를 생산하도록 조작된 인간 태반 세포를 사용하며, 출생 전에 응고 단백질 생산을 회복하도록 설계됐다.

조작된 세포는 양에서 임신 59~65일차(인간의 임신 16~18주에 해당)에 태아 복강 내로 주입됐다. 연구진은 임신한 양이 이식된 세포, mcoET3 유전 물질 또는 FVIII 단백질에 노출되었음을 감지하지 못했으며, 이식된 세포나 응고 단백질에 대한 면역 반응의 증거도 발견하지 못했다.

임신 중 및 출생 후 최대 2년간 수집된 혈액 샘플에서는 이식된 세포에 대한 항체가 나타나지 않았다. 같은 팀의 이전 연구들은 산전 치료가 출혈 합병증을 줄이면서 3년 이상 지속되는 임상적으로 의미 있고 오래 지속되는 FVIII 활성을 생성했으며, 독성이나 FVIII에 대한 면역 반응의 증거가 없음을 발견했다.

모나시 대학교(Monash University) 연구진은 호주 및 국제 협력자들, 라울 발렌베리 호주 임신 등록부(Raoul Wallenberg Australian Pregnancy Register)와 함께 임신 중 발프로산을 복용할 경우 아이가 해를 입을 위험을 조절할 수 있는 산모의 DNA 서열 변이 유형을 확인했다. Neurology에 게재된 이 연구는 발프로산이 태아 발달 중 DNA에 결합하고 유전자 활성을 조절하는 분자의 기능에 영향을 미치며, 산모의 유전적 변이가 이 결합에 영향을 줄 수 있음을 발견했다.

임신 중 발프로산을 복용한 산모에게서 태어난 아기의 약 10%는 심각한 신경관 결손부터 구개열 같은 경미한 결손까지 다양한 구조적 선천성 기형을 갖는다. 연구팀은 이 약물을 안전하게 복용할 수 있는 사람을 식별하기 위한 유전자 검사를 개발 중이다. 일부 여성에게 발프로산은 발작을 조절하는 유일한 약물이기 때문이다.

같은 그룹의 별도 연구는 11월 Neurology에 게재됐으며, 딥러닝 모델을 사용해 유전체 및 임상 데이터를 통합하여 새로 진단된 간질 환자에서 1차 치료에 대한 반응을 예측했다. 다음 단계에서는 대학의 MAVERIC 슈퍼컴퓨터를 활용하여 딥러닝 도구로 약물 치료 및 부작용에 대한 유전적 변이의 영향을 예측할 예정이다.