Avances en medicina genética: edición génica en Dravet, terapia prenatal para hemofilia y prueba de riesgo de valproato
La edición génica reparó una mutación del síndrome de Dravet en ratones, una terapia prenatal para la hemofilia A mostró seguridad materna en ovejas, e investigadores avanzaron hacia una prueba genética para el uso de ácido valproico durante el embarazo.
Tres estudios recientes describen avances en medicina genética: una terapia celular y génica prenatal para la hemofilia A no mostró exposición materna en ovejas, la edición de bases de adenina corrigió una mutación que causa el síndrome de Dravet en ratones, e investigadores avanzaron hacia una prueba genética para la seguridad del ácido valproico durante el embarazo.
En un estudio publicado en Science Translational Medicine, la edición génica reparó un error de ADN causante de enfermedad en ratones con síndrome de Dravet, una forma rara, incurable y potencialmente mortal de epilepsia infantil. Tras la edición, los ratones tratados tuvieron muchas menos convulsiones y vivieron mucho más tiempo, lo que sugiere que una corrección genética única podría tratar la causa raíz de la enfermedad en lugar de controlar los síntomas. El trabajo se centró en una variante específica de SCN1A causante de Dravet llamada R613X, que impide que las células produzcan un canal Nav1.1 completo y funcional. Los investigadores utilizaron edición de bases de adenina, un enfoque de precisión que reescribe una sola letra de ADN sin cortar ambas hebras, administrada mediante una única inyección en el cerebro de ratones muy jóvenes el día 1 o el día 12 después del nacimiento. En los ratones tratados, el equipo corrigió casi el 60% del ADN mutado y casi toda la expresión génica pareció normal. Los ratones tratados al nacer tuvieron una mejora significativa en la supervivencia, mientras que los tratados el día 12 también se beneficiaron, con protección duradera hasta la adultez temprana y niveles muy bajos de cambios no intencionados en el ADN.
El estudio sigue la publicación en febrero de 2026 por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de su guía Marco de Mecanismo Plausible, que describe una vía regulatoria para terapias individualizadas dirigidas a condiciones genéticas específicas. El síndrome de Dravet, que comienza en la infancia o la niñez temprana, se caracteriza por epilepsia resistente a fármacos, convulsiones espontáneas y provocadas por fiebre, deterioros del desarrollo y un alto riesgo de muerte súbita inesperada. Se estima que entre 15,000 y 20,000 pacientes conviven con esta enfermedad en Estados Unidos. La investigación fue codirigida por un director senior de estudios del Centro de Traslación de Enfermedades Raras del Laboratorio Jackson, basándose en una colaboración entre el vicepresidente del centro y un miembro principal del Instituto Broad, junto con un neurólogo pediátrico del Hospital Infantil de Filadelfia.
Por separado, una terapia celular y génica prenatal experimental para la hemofilia A llamada PLC-mcoET3 mostró seguridad materna en un estudio con ovejas publicado en Prenatal Diagnosis. La terapia utiliza células placentarias humanas modificadas para producir mcoET3, una forma modificada del factor VIII, y está diseñada para restaurar la producción de proteínas de coagulación antes del nacimiento. Las células modificadas se inyectaron en la cavidad abdominal del feto a los 59-65 días de gestación en ovejas, aproximadamente equivalente a las 16-18 semanas de gestación en humanos. Los investigadores no encontraron exposición detectable de la oveja preñada a las células trasplantadas, al material genético mcoET3 ni a la proteína FVIII, y no hubo evidencia de respuestas inmunitarias contra las células trasplantadas o la proteína de coagulación. Las muestras de sangre recolectadas durante el embarazo y hasta dos años después del parto no mostraron anticuerpos contra las células trasplantadas. Estudios previos del mismo equipo encontraron que el tratamiento prenatal produjo actividad de FVIII clínicamente significativa y duradera que persistió durante más de tres años, reduciendo las complicaciones hemorrágicas, sin evidencia de toxicidad ni respuestas inmunitarias contra el FVIII.
Investigadores de la Universidad de Monash, junto con colaboradores australianos e internacionales y el Registro Australiano de Embarazos Raoul Wallenberg, identificaron un tipo de variación en la secuencia de ADN en madres que puede modificar el riesgo de que su hijo resulte perjudicado si toman ácido valproico durante el embarazo. El estudio, publicado en Neurology, encontró que el ácido valproico afecta la función de las moléculas que se unen al ADN y regulan la actividad génica durante el desarrollo fetal, y que las variantes genéticas maternas pueden afectar esta unión. Alrededor del 10% de los bebés nacidos de madres que toman ácido valproico durante el embarazo tienen un defecto congénito estructural, que va desde defectos graves del tubo neural hasta defectos más leves como paladar hendido. El equipo está desarrollando una prueba genética para identificar quién podría tomar el medicamento de manera segura, porque para algunas mujeres el valproato es el único medicamento que controla sus convulsiones. Un estudio separado del mismo grupo, publicado en Neurology en noviembre, utilizó modelos de aprendizaje profundo para integrar datos genómicos y clínicos y predecir la respuesta a los tratamientos de primera línea en personas con epilepsia recién diagnosticada. La siguiente fase utilizará herramientas de aprendizaje profundo para predecir los efectos de las variantes genéticas en la terapia farmacológica y los efectos adversos, gracias al supercomputador MAVERIC de la Universidad.