基因医学新进展：Dravet基因编辑、血友病产前疗法与丙戊酸风险检测

最近三项研究描述了基因医学的进展：一种针对血友病A的产前细胞和基因疗法在绵羊中未显示母体暴露，腺嘌呤碱基编辑纠正了小鼠体内导致Dravet综合征的突变，研究人员还朝着开发孕期丙戊酸安全性基因检测迈出了一步。

在发表于《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）的一项研究中，基因编辑修复了患有Dravet综合征的小鼠体内一个致病性DNA错误。Dravet综合征是一种罕见、无法治愈且可能致命的儿童期癫痫类型。编辑后，接受治疗的小鼠癫痫发作显著减少，存活时间也大大延长，表明一次性基因纠正有望治疗疾病的根本原因，而非仅仅控制症状。该研究聚焦于一个名为R613X的SCN1A致病性变异，该变异导致细胞无法产生完整、有功能的Nav1.1通道。研究人员采用腺嘌呤碱基编辑技术，这是一种在不切断双链的情况下重写单个DNA字母的精准方法，通过在小鼠出生后第1天或第12天向幼鼠脑内进行一次注射来递送。在接受治疗的小鼠中，团队纠正了近60%的突变DNA，几乎所有基因表达均表现正常。出生时即接受治疗的小鼠生存期显著改善，而第12天接受治疗的小鼠同样获益，保护效果持续至年轻成年期，且意外DNA改变水平极低。

该研究是在美国食品药品监督管理局（FDA）于2026年2月发布其《合理机制框架》（Plausible Mechanism Framework）指南之后开展的，该指南概述了针对特定遗传疾病的个体化疗法的监管路径。Dravet综合征起病于婴儿期或幼儿期，特征是耐药性癫痫、自发性和发热诱发性发作、发育障碍以及发生猝死的风险较高。据估计，美国有1.5万至2万名患者。这项研究由The Jackson Laboratory的罕见病转化中心（Rare Disease Translational Center）的一位高级研究主任共同领导，基础是该中心副主任与Broad Institute一位核心成员以及Children's Hospital of Philadelphia一位儿科神经科医生的合作。

另外，一项名为PLC-mcoET3的实验性血友病A产前细胞和基因疗法在发表于《产前诊断》（Prenatal Diagnosis）的一项绵羊研究中显示了母体安全性。该疗法使用经过工程改造的人胎盘细胞来产生mcoET3（一种修饰形式的凝血因子VIII），旨在出生前恢复凝血蛋白的产生。工程细胞被注射到绵羊胎儿的腹腔内，注射时间为妊娠第59–65天，大致相当于人类妊娠第16–18周。研究人员未检测到怀孕绵羊对移植细胞、mcoET3遗传物质或FVIII蛋白的可检测暴露，也没有证据表明对移植细胞或凝血蛋白产生免疫反应。在妊娠期间及出生后长达两年的时间内采集的血样未显示针对移植细胞的抗体。该团队此前的研究发现，这种产前治疗可产生具有临床意义且持久的FVIII活性，持续超过三年，同时减少出血并发症，且没有毒性或针对FVIII的免疫反应的证据。

Monash University的研究人员与澳大利亚及国际合作伙伴以及Raoul Wallenberg Australian Pregnancy Register合作，识别出一种母亲体内的DNA序列变异类型，该变异可改变其在孕期服用丙戊酸时孩子受到伤害的风险。这项发表在《神经病学》（Neurology）上的研究发现，丙戊酸会影响在胎儿发育过程中与DNA结合并调节基因活性的分子的功能，而母亲的遗传变异会影响这种结合。在孕期服用丙戊酸的母亲所生的婴儿中，约有10%存在结构性出生缺陷，从严重的神经管缺陷到腭裂等较轻微的缺陷不等。该团队正在开发一种基因检测，以确定哪些人可以安全服用这种药物，因为对某些女性而言，丙戊酸是唯一能控制其癫痫发作的药物。该小组的另一项研究于11月发表在《神经病学》上，使用深度学习模型整合基因组和临床数据，以预测新诊断癫痫患者对一线治疗的反应。下一阶段将利用深度学习工具预测基因变异对药物治疗和不良反应的影响，这得益于该大学的MAVERIC超级计算机。