Progrès de la médecine génétique : édition génique dans le syndrome de Dravet, thérapie prénatale de l'hémophilie et test de risque du valproate

Trois études récentes décrivent des progrès en médecine génétique : une thérapie cellulaire et génique prénatale pour l'hémophilie A n'a montré aucune exposition maternelle chez le mouton, l'édition de bases adénine a corrigé une mutation responsable du syndrome de Dravet chez la souris, et des chercheurs se sont rapprochés d'un test génétique pour évaluer la sécurité de l'acide valproïque pendant la grossesse.

Dans une étude publiée dans Science Translational Medicine, l'édition génique a réparé une erreur d'ADN pathogène chez des souris atteintes du syndrome de Dravet, une forme rare, incurable et potentiellement mortelle d'épilepsie infantile. Après l'édition, les souris traitées ont présenté beaucoup moins de crises et ont vécu bien plus longtemps, ce qui suggère qu'une correction génétique unique pourrait traiter la cause profonde de la maladie plutôt que de gérer les symptômes. Les travaux se sont concentrés sur un variant spécifique de SCN1A responsable du syndrome de Dravet, appelé R613X, qui empêche les cellules de produire un canal Nav1.1 complet et fonctionnel. Les chercheurs ont utilisé l'édition de bases adénine, une approche de précision qui réécrit une seule lettre d'ADN sans couper les deux brins, administrée par une seule injection dans le cerveau de très jeunes souris au jour 1 ou au jour 12 après la naissance. Chez les souris traitées, l'équipe a corrigé près de 60 % de l'ADN muté, et la quasi-totalité de l'expression génique semblait normale. Les souris traitées à la naissance ont montré une amélioration significative de la survie, tandis que celles traitées au jour 12 ont également bénéficié d'une protection durable jusqu'au début de l'âge adulte, avec de très faibles niveaux de modifications non intentionnelles de l'ADN.

Cette étude fait suite à la publication par la Food and Drug Administration (FDA) en février 2026 de son document d'orientation « Plausible Mechanism Framework », qui décrit une voie réglementaire pour les thérapies individualisées ciblant des conditions génétiques spécifiques. Le syndrome de Dravet, qui débute pendant la petite enfance ou l'enfance, se caractérise par une épilepsie pharmacorésistante, des crises spontanées et déclenchées par la fièvre, des troubles du développement et un risque élevé de mort subite inattendue. On estime que 15 000 à 20 000 patients en sont atteints aux États-Unis. La recherche a été codirigée par un directeur d'étude principal du Rare Disease Translational Center du Jackson Laboratory, s'appuyant sur une collaboration entre le vice-président de ce centre, un membre principal du Broad Institute, ainsi qu'un neuropédiatre du Children's Hospital of Philadelphia.

Par ailleurs, une thérapie cellulaire et génique prénatale expérimentale pour l'hémophilie A, appelée PLC-mcoET3, a montré son innocuité maternelle dans une étude chez le mouton publiée dans Prenatal Diagnosis. La thérapie utilise des cellules placentaires humaines modifiées pour produire le mcoET3, une forme modifiée du facteur VIII, et est conçue pour restaurer la production de la protéine de coagulation avant la naissance. Les cellules modifiées ont été injectées dans la cavité abdominale du fœtus à 59–65 jours de gestation chez le mouton, soit approximativement l'équivalent de 16 à 18 semaines de gestation chez l'humain. Les chercheurs n'ont détecté aucune exposition de la brebis gestante aux cellules transplantées, au matériel génétique du mcoET3 ou à la protéine FVIII, ni aucun signe de réponse immunitaire contre les cellules transplantées ou la protéine de coagulation. Les échantillons sanguins prélevés pendant la grossesse et jusqu'à deux ans après la naissance n'ont montré aucun anticorps contre les cellules transplantées. Des études antérieures de la même équipe ont montré que le traitement prénatal produisait une activité FVIII cliniquement significative et durable, persistant pendant plus de trois ans, tout en réduisant les complications hémorragiques, sans preuve de toxicité ni de réponse immunitaire contre le FVIII.

Des chercheurs de l'Université Monash, en collaboration avec des partenaires australiens et internationaux ainsi que le Raoul Wallenberg Australian Pregnancy Register, ont identifié un type de variation de séquence d'ADN chez les mères qui peut modifier le risque que leur enfant soit affecté si elles prennent de l'acide valproïque pendant la grossesse. L'étude, publiée dans Neurology, a révélé que l'acide valproïque affecte le fonctionnement des molécules qui se lient à l'ADN et régulent l'activité des gènes pendant le développement fœtal, et que des variants génétiques maternels peuvent influencer cette liaison. Environ 10 % des bébés nés de mères ayant pris de l'acide valproïque pendant la grossesse présentent une malformation congénitale structurelle, allant de graves anomalies du tube neural à des malformations plus légères comme la fente palatine. L'équipe développe un test génétique pour identifier les personnes pouvant prendre ce médicament en toute sécurité, car pour certaines femmes, le valproate est le seul médicament qui contrôle leurs crises. Une étude distincte du même groupe, publiée dans Neurology en novembre, a utilisé des modèles d'apprentissage profond pour intégrer des données génomiques et cliniques afin de prédire la réponse aux traitements de première ligne chez des personnes atteintes d'épilepsie nouvellement diagnostiquée. La prochaine phase utilisera des outils d'apprentissage profond pour prédire les effets des variants génétiques sur le traitement médicamenteux et les effets indésirables, grâce au supercalculateur MAVERIC de l'Université.