Fortschritte in der Genmedizin: Dravet-Geneditierung, pränatale Hämophilie-Therapie und Valproat-Risikotest

Drei aktuelle Studien beschreiben Fortschritte in der Genmedizin: Eine pränatale Zell- und Gentherapie gegen Hämophilie A zeigte bei Schafen keine mütterliche Exposition, Adenin-Basen-Editierung korrigierte eine Mutation, die bei Mäusen das Dravet-Syndrom verursacht, und Forscher kamen einem Gentest für die Sicherheit von Valproinsäure in der Schwangerschaft näher.

In einer in Science Translational Medicine veröffentlichten Studie reparierte die Geneditierung einen krankheitsverursachenden DNA-Fehler bei Mäusen mit Dravet-Syndrom, einer seltenen, unheilbaren und potenziell tödlichen Form von Kindheitsepilepsie. Nach der Editierung hatten die behandelten Mäuse deutlich weniger Anfälle und lebten viel länger, was darauf hindeutet, dass eine einmalige genetische Korrektur die Ursache der Krankheit behandeln könnte, anstatt nur die Symptome zu lindern. Die Arbeit konzentrierte sich auf eine spezifische Dravet-verursachende SCN1A-Variante namens R613X, die verhindert, dass Zellen einen vollständigen, funktionsfähigen Nav1.1-Kanal produzieren. Die Forscher verwendeten die Adenin-Basen-Editierung, einen präzisen Ansatz, der einen einzelnen DNA-Buchstaben umschreibt, ohne beide Stränge zu durchtrennen, und verabreichten sie per einzelner Injektion in das Gehirn sehr junger Mäuse am ersten oder am zwölften Tag nach der Geburt. Bei behandelten Mäusen korrigierte das Team fast 60 % der mutierten DNA, und fast die gesamte Genexpression schien normal zu sein. Mäuse, die bei der Geburt behandelt wurden, zeigten eine signifikante Verbesserung des Überlebens, während auch die am Tag 12 behandelten Mäuse profitierten, mit anhaltendem Schutz bis ins junge Erwachsenenalter und sehr geringen Raten unerwünschter DNA-Veränderungen.

Die Studie folgt auf die Veröffentlichung des Plausible Mechanism Framework-Leitfadens durch die Food and Drug Administration im Februar 2026, der einen regulatorischen Weg für individualisierte Therapien darlegt, die auf spezifische genetische Erkrankungen abzielen. Das Dravet-Syndrom beginnt im Säuglings- oder frühen Kindesalter und ist gekennzeichnet durch arzneimittelresistente Epilepsie, spontane und fieberausgelöste Anfälle, Entwicklungsstörungen und ein hohes Risiko für plötzlichen unerwarteten Tod. In den Vereinigten Staaten leben schätzungsweise 15.000–20.000 Patienten mit dieser Erkrankung. Die Forschung wurde von einem leitenden Studienleiter am Rare Disease Translational Center des Jackson Laboratory mitgeleitet und baute auf einer Zusammenarbeit zwischen dem Vizepräsidenten des Zentrums und einem Kernmitglied des Broad Institute sowie einem pädiatrischen Neurologen am Children's Hospital of Philadelphia auf.

In einer separaten Studie, die in Prenatal Diagnosis veröffentlicht wurde, zeigte eine experimentelle pränatale Zell- und Gentherapie gegen Hämophilie A namens PLC-mcoET3 bei Schafen mütterliche Sicherheit. Die Therapie verwendet menschliche Plazentazellen, die so konstruiert wurden, dass sie mcoET3 produzieren, eine modifizierte Form von Faktor VIII, und soll die Produktion von Gerinnungsprotein vor der Geburt wiederherstellen. Die manipulierten Zellen wurden an den Tagen 59–65 der Gestation in die Bauchhöhle des Fötus injiziert, was beim Menschen etwa 16–18 Schwangerschaftswochen entspricht. Die Forscher fanden keine nachweisbare Exposition der trächtigen Schafe gegenüber den transplantierten Zellen, dem genetischen Material von mcoET3 oder dem FVIII-Protein und keine Hinweise auf Immunantworten gegen die transplantierten Zellen oder das Gerinnungsprotein. Blutproben, die während der Schwangerschaft und bis zu zwei Jahre nach der Geburt entnommen wurden, zeigten keine Antikörper gegen die transplantierten Zellen. Frühere Studien desselben Teams ergaben, dass die pränatale Behandlung eine klinisch bedeutsame und langanhaltende FVIII-Aktivität erzeugte, die mehr als drei Jahre anhielt und Blutungskomplikationen reduzierte, ohne Hinweise auf Toxizität oder Immunantworten gegen FVIII.

Forscher der Monash University identifizierten zusammen mit australischen und internationalen Kooperationspartnern sowie dem Raoul Wallenberg Australian Pregnancy Register eine Art von DNA-Sequenzvariation bei Müttern, die das Risiko für ihr Kind modifizieren kann, wenn sie während der Schwangerschaft Valproinsäure einnehmen. Die in Neurology veröffentlichte Studie ergab, dass Valproinsäure die Funktion von Molekülen beeinflusst, die an DNA binden und die Genaktivität während der fetalen Entwicklung regulieren, und dass mütterliche genetische Varianten diese Bindung beeinflussen können. Etwa 10 % der Babys von Müttern, die während der Schwangerschaft Valproinsäure einnehmen, haben einen strukturellen Geburtsfehler, der von schweren Neuralrohrdefekten bis zu milderen Defekten wie Gaumenspalten reicht. Das Team entwickelt einen Gentest, um zu identifizieren, wer das Medikament sicher einnehmen könnte, da Valproat für manche Frauen das einzige Medikament ist, das ihre Anfälle kontrolliert. Eine separate Studie derselben Gruppe, die im November in Neurology veröffentlicht wurde, verwendete Deep-Learning-Modelle, um genomische und klinische Daten zu integrieren und das Ansprechen auf Erstlinientherapien bei Menschen mit neu diagnostizierter Epilepsie vorherzusagen. Die nächste Phase wird Deep-Learning-Tools nutzen, um die Auswirkungen genetischer Varianten auf die medikamentöse Therapie und unerwünschte Wirkungen vorherzusagen, ermöglicht durch den MAVERIC-Supercomputer der Universität.