第1/2相DM1試験でdel-desiran、筋組織への送達とスプライシング改善を確認
The New England Journal of Medicineに掲載された第1/2相MARINA試験の結果により、del-desiranは筋組織へ送達され、毒性のあるDMPK mRNAを平均で約40%低下させることが示された。DM1患者においてミオトニアや機能評価項目の改善が認められ、安全性プロファイルも許容可能と報告された。
最終結果として、筋強直性ジストロフィー1型（DM1）の患者を対象にdelpacibart etedesiran（del-desiran）を評価した第1/2相MARINA試験のデータが、2月19日号のThe New England Journal of Medicineに掲載された。本試験では、開発中の抗体‐オリゴヌクレオチド結合体が筋組織へ有効に送達され、毒性のあるDMPK mRNAが平均で約40%低下し、複数の機能的評価項目で改善が示された。
第1/2相MARINA試験は、成人DM1患者にdel-desiranを静脈内投与し、単回および反復の漸増用量を6カ月間評価するために設計された、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。38人の参加者のデータが評価され、参加者は3:1の割合で、del-desiran 1 mg/kgの単回投与、del-desiran 2 mg/kgまたは4 mg/kg（siRNA用量として反映）の3回投与、またはプラセボのいずれかに無作為に割り付けられた。
del-desiranの用量は、体重1 kg当たり1 mgが6人、2 mgが9人、4 mgが13人で、10人がプラセボを投与された。本試験の主要評価項目はdel-desiranの安全性および忍容性の評価であった。探索的評価項目では、複数の有効性指標にわたるdel-desiranの臨床的活性を評価した。
筋生検検体におけるDMPK mRNAレベルの変化率は、1 mg群で−46%、2 mg群で−44%、4 mg群で−37%、プラセボ群で0.9%であった。small interfering RNA（siRNA）の最大血漿中濃度および曲線下面積（AUC）は用量増加に伴い比例して増加し、siRNAの一部が尿中に回収された。ベースラインからの平均複合ミススプライシングスコアの低下は、それぞれ3%、17%、16%、7%であり、2 mg群および4 mg群でミススプライシングの改善（amelioration）と整合していた。
治療により、探索的な機能評価項目として、手の機能／ミオトニア（動画による手指開放時間：video hand opening time、vHOT）、筋力（定量的筋力検査：Quantitative Muscle Testing、QMTの総スコア）、移動能力（10-Meter Walk/Run Test：10mWRT、およびTimed Up and Go test：TUG）、ならびに日常生活動作（例：シャワーを浴びる、家族や友人を訪ねる、階段を上る）を測定する患者報告アウトカムであるDM1-Activで改善が示された。
輸注を受けた38人中35人で軽度または中等度の有害事象が発生した。2 mg群および4 mg群の2人に重度の重篤な有害事象が2件発生し、そのうち1人は試験参加を中止した。これらSAEのうち1件は薬剤関連と判断された。DM1参加者における治療下で発現した有害事象（TEAE）の大半は軽度または中等度であり、中止には至らなかった。
DM1は見過ごされがちな、進行性でしばしば致死的な神経筋疾患であり、疾患修飾療法は存在しない。del-desiranは、毒性のあるDMPK（myotonic dystrophy protein kinase）mRNAの総量を低下させることで、DM1の根本的な遺伝学的原因に対処することを目的とした開発中の治療である。これら毒性mRNAの蓄積は主要なRNA制御タンパク質を隔離し、その結果、複数の下流遺伝子でミススプライシングが生じ、疾患の多様な臨床症状につながる。
筋強直性ジストロフィー1型は、まれな常染色体優性遺伝の進行性で、機能障害を来す神経筋疾患であり、寿命の短縮につながり、承認された治療はない。本疾患は、DM1タンパク質キナーゼをコードするDMPKの三塩基反復配列の伸長により発症し、転写されたメッセンジャーRNA（mRNA）に毒性の機能獲得（toxic gain of function）を付与し、選択的スプライシングの制御異常（ミススプライシング）を引き起こす。delpacibart etedesiran（del-desiran［AOC 1001］）はモノクローナル抗体‐オリゴヌクレオチド結合体である。抗体成分はtransferrin receptor 1を標的とし、オリゴヌクレオチド成分はDMPK mRNAを標的とする。
del-desiran（4 mg/kg）は現在、16歳以上のDM1患者を対象とした国際第3相HARBOR試験、および第1/2相MARINA試験を完了した全参加者を対象とする継続中のHARBOR非盲検延長（HARBOR-OLE）試験で評価されている。国際第3相HARBOR試験は2025年に登録を完了した。
HARBOR試験は、第3相の二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験（NCT06411288）であり、del-desiranを体重1 kg当たり4 mgの用量で評価している。国際第3相HARBOR試験は、DM1患者約150人（16歳以上）を対象にdel-desiranを評価するために設計された、無作為化、プラセボ対照、二重盲検の主要（pivotal）試験である。本試験は世界約40施設で実施されている。患者には8週間ごとにdel-desiranまたはプラセボが（1:1で）投与される。HARBORは、DM1の複数の重要な機能面を評価するよう設計されている。主要評価項目は、DM1の代表的症状であるミオトニアの指標であるvHOT（video hand opening time）である。主要な副次評価項目には、握力およびQMT総スコアで測定される筋力、ならびにDM1-Activで測定される日常生活動作が含まれる。
del-desiranはBreakthrough Therapy、Orphan Drug、Fast Trackの指定を受けている。また、del-desiranはDM1に対する開発中治療として日本で初めてOrphan Drug指定を受けた。