デキサメタゾンは多発性骨髄腫の有効性を損なわずにCAR T細胞療法のCRSを治療
新たな研究により、多発性骨髄腫に対するCAR T細胞療法で生じるサイトカイン放出症候群（CRS）に対し、デキサメタゾンが治療効果を損なわずに症状を改善することが示された。マウスモデルでは腫瘍負荷の消失が加速し、CAR T細胞レベルも上昇した。
コルチコステロイドは、多発性骨髄腫に対するキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法によって誘発されるサイトカイン放出症候群（CRS）を、治療効果を抑制することなく有効に治療できることが、Journal for ImmunoTherapy of Cancerに掲載された研究で示された。本研究では、デキサメタゾン投与が、多発性骨髄腫の腫瘍負荷のより迅速な消失および治療マウスにおけるCAR T細胞レベルの上昇と関連していた。
CRSはCAR T細胞の一般的な毒性であり、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドで治療されることが多い。多発性骨髄腫に対するCAR T細胞治療後のCRSをモデル化するには、単球系細胞、CAR T細胞、多発性骨髄腫細胞の3種類の細胞が必要である。CRSで重要なサイトカインの一部（インターロイキン-6など）は主に単球系細胞から放出される。
研究者らは、CRSに関連するサイトカイン（IL-6および単球走化性タンパク質-1を含む）の供給源を提供するために、NOD-scid共通γ鎖欠損マウスへTHP-1細胞を生着させたマウスCRSモデルを開発した。このモデルには、生物発光するBCMA+多発性骨髄腫細胞株MM.1S-veff-Lucの生着と、抗B細胞成熟抗原（BCMA）CAR T細胞の投与も含まれていた。抗BCMA CAR T細胞とBCMA+標的細胞の共培養にTHP-1細胞を追加すると、培養上清中のIL-6およびMCP-1のレベルが上昇した。
このモデルでは、マウスはCAR T細胞投与後にCRSの徴候を示し、血清サイトカイン濃度が上昇し、CAR-BCMAはMM.1S-veff-Lucの大きな腫瘍負荷を排除した。CAR-BCMA投与後1日、3日、5日にデキサメタゾンを投与するとCRSは改善した。悪性腫瘍負荷としてデキサメタゾン感受性細胞株（MM.1S-veff-Luc）またはデキサメタゾン耐性細胞株（MM.1R-veff-Luc）のいずれを用いた場合でも、デキサメタゾンは多発性骨髄腫の腫瘍負荷のより迅速な消失と関連していた。
重要な点として、CAR-BCMAにデキサメタゾンを併用したマウスでは、デキサメタゾンなしでCAR-BCMAを投与したマウスと比較して、脾臓内CAR T細胞レベルが高かった。MM.1S-veff-Lucを治療した場合、CAR-BCMAにデキサメタゾンを併用したマウスの脾臓CD3+CAR+細胞数の中央値は764,473であり、デキサメタゾンなしでCAR-BCMAを投与したマウスの327,888に比べて高かった（p=0.0021）。
臨床試験（NCT03602612）において抗BCMA CAR T細胞とコルチコステロイドを受けた4人の患者では、全例でコルチコステロイド開始後もCAR+細胞レベルが増加し続けた。本結果は、抗悪性腫瘍活性を維持しつつCAR T細胞毒性の治療を最適化するコルチコステロイド投与レジメンを設計するための、さらなる臨床研究を促すものとなるはずである。
重症CRSを経験する患者の最大20%で心血管イベントが発生する。T細胞の過剰活性化により循環中サイトカインが急増し、特にインターロイキン-6が増加する。インターロイキン-6は、内皮細胞、心筋細胞、凝固系に対して多面的な作用を及ぼす。CRSの迅速な認識と、IL-6受容体拮抗薬（例：tocilizumab）およびコルチコステロイドなどの標的介入の開始は、症状コントロールを一変させ、心臓転帰の改善につながっている。