Dexametasona trata a SRC da terapia com células CAR T sem comprometer a eficácia no mieloma múltiplo
Novas evidências indicam que a dexametasona pode atenuar a síndrome de liberação de citocinas associada à terapia com células CAR T no mieloma múltiplo sem comprometer a eficácia. Em modelos pré-clínicos e em um pequeno conjunto de pacientes, o uso de corticosteroides foi associado à manutenção ou aumento dos níveis de células CAR T e à eliminação mais rápida da carga tumoral.
Corticosteroides podem tratar de forma eficaz a síndrome de liberação de citocinas (SRC) induzida pela terapia com células T com receptor quimérico de antígeno (CAR) sem inibir a eficácia do tratamento no mieloma múltiplo, de acordo com uma pesquisa publicada no Journal for ImmunoTherapy of Cancer. O estudo constatou que a administração de dexametasona foi associada à eliminação mais rápida da carga de mieloma múltiplo e a níveis mais altos de células CAR T em camundongos tratados.
A SRC é uma toxicidade comum das células CAR T, frequentemente tratada com corticosteroides como a dexametasona. Para modelar a SRC após o tratamento do mieloma múltiplo com células CAR T, são necessários três tipos celulares: células da linhagem de monócitos, células CAR T e células de mieloma múltiplo. Algumas citocinas importantes na SRC, incluindo a interleucina-6, são liberadas principalmente por células da linhagem de monócitos.
Os pesquisadores desenvolveram um modelo murino de SRC que incluiu o enxerto de células THP-1 em camundongos NOD-scid com deficiência da cadeia γ comum, para fornecer uma fonte de citocinas associadas à SRC, incluindo IL-6 e proteína quimiotática de monócitos-1. O modelo também incluiu o enxerto da linhagem de células de mieloma múltiplo bioluminescente BCMA+ MM.1S-veff-Luc e uma infusão de células CAR T anti-antígeno de maturação de células B (BCMA). A adição de células THP-1 a co-culturas de células CAR T anti-BCMA e células-alvo BCMA+ levou a níveis aumentados de IL-6 e MCP-1 nos sobrenadantes de cultura.
Com esse modelo, os camundongos apresentaram sinais de SRC e níveis séricos elevados de citocinas após a infusão de células CAR T, e CAR-BCMA eliminou grandes cargas de MM.1S-veff-Luc. A dexametasona administrada 1, 3 e 5 dias após CAR-BCMA atenuou a SRC. A dexametasona foi associada à eliminação mais rápida da carga de mieloma múltiplo quando se utilizou como carga maligna tanto uma linhagem sensível à dexametasona (MM.1S-veff-Luc) quanto uma linhagem resistente à dexametasona (MM.1R-veff-Luc).
De forma importante, os camundongos que receberam CAR-BCMA mais dexametasona apresentaram níveis mais altos de células CAR T esplênicas quando comparados aos camundongos que receberam CAR-BCMA sem dexametasona. Quando MM.1S-veff-Luc foi tratado, a contagem mediana de células CD3+CAR+ no baço dos camundongos que receberam CAR-BCMA mais dexametasona foi de 764.473 versus 327.888 nos camundongos que receberam CAR-BCMA sem dexametasona (p=0,0021).
Entre quatro pacientes que receberam células CAR T anti-BCMA e corticosteroides em um ensaio clínico (NCT03602612), os níveis de células CAR+ continuaram a aumentar após o início dos corticosteroides em todos os pacientes. Os resultados devem incentivar novas pesquisas clínicas para elaborar esquemas de corticosteroides que otimizem o tratamento das toxicidades da terapia com células CAR T, mantendo ao mesmo tempo a atividade antimaligna.
Eventos cardiovasculares ocorrem em até 20% dos pacientes que apresentam SRC grave. A hiperativação das células T leva a um aumento súbito de citocinas circulantes, particularmente a interleucina-6, que exerce efeitos pleiotrópicos sobre células endoteliais, miócitos cardíacos e o sistema de coagulação. O reconhecimento precoce da SRC e o início de intervenções direcionadas, como antagonistas do receptor de IL-6 (por exemplo, tocilizumab) e corticosteroides, revolucionaram o controle dos sintomas e melhoraram os desfechos cardíacos.