多発性骨髄腫でCAR T細胞療法不応後にプロテアソーム阻害薬がBCMA発現を回復
前臨床および早期臨床データにより、carfilzomibがCAR T細胞療法不応後の骨髄腫細胞でBCMA発現を回復し得ることが示された。小規模研究では10例中6例で臨床反応の再燃が認められ、機能的CAR T細胞の体内持続が鍵となった。
プロテアソーム阻害薬carfilzomib（Kyprolis）は、前臨床モデルにおいて形質細胞表面からのB細胞成熟抗原（BCMA）の急速な分解を抑制し、BCMA再発現および抗腫瘍活性の再燃と関連していた。これは、BCMA標的キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法が既に不成功に終わっていた患者の小規模コホートで確認されたもので、Blood誌に掲載された研究で報告された。
再発または難治性多発性骨髄腫（R/R MM）において、BCMA標的CAR T細胞療法に対する耐性機序としてBCMA発現の消失が臨床的に重要なものとして浮上している。新たなトランスレーショナル研究および早期臨床データは、ユビキチン-プロテアソーム系を薬理学的に阻害することでこの過程を逆転させ、選択された患者では既存のCAR T細胞療法への反応性を回復し得ることを示唆している。
ドイツのTechnical University of Munich（TUM）の研究者らは、BCMA表面発現消失の分子基盤を検討した。in vitroおよびin vivoモデルを用いて、ユビキチン-プロテアソーム系がBCMA分解の制御因子であることを同定し、BCMAが迅速にユビキチン化されてプロテアソーム分解の標的となり、その結果として細胞表面発現が低下することを示した。重要な点として、この過程は膜タンパク質にも影響すると考えられ、ユビキチン-プロテアソーム系の機能範囲が細胞内タンパク質代謝回転を超えて広がることが示された。
BCMAは多発性骨髄腫における有効性が検証された治療標的であり、承認済みCAR T細胞製品idecabtagene vicleucel（Abecma）およびciltacabtagene autoleucel（Carvykti）の標的でもある。前治療歴の多い集団においても初期奏効率は高いものの、多くの患者はいずれ病勢進行を経験する。耐性機序には、BCMAのダウンレギュレーションまたは消失による抗原逃避が含まれる。
R/R MMに対して承認されている不可逆的プロテアソーム阻害薬carfilzomibによる薬理学的阻害は、実験室モデルでBCMA分解を防ぎ、表面発現を回復させた。in vitro共培養系では、carfilzomibがBCMAレベルを上昇させ、2種類の異なる骨髄腫細胞株においてCAR T細胞への感受性をそれぞれ28%および26%増加させた。マウス異種移植モデルでは、プロテアソーム阻害によりBCMA標的CAR T細胞の活性が増強されたが、T細胞の生存性、活性、または疲弊には影響しないように見えた。
注目すべきことに、R/R MMにおいてCAR T細胞の標的とも考えられているGPRC5DおよびSLAMF7タンパク質の発現は、実験室モデルでcarfilzomibを用いても増加しなかった。
次に研究者らは、BCMA標的CAR T細胞療法を既に受け病勢進行を来したR/R MM患者10例でこの戦略を評価した。2例はCAR Tに原発性不応で、8例は後に再発した。全例が3クラス不応であり、PIであるbortezomib（Velcade）およびcarfilzomibの既治療歴を有していた。
10例は、適応内（on-label）のcarfilzomibベース治療を、1日目および2日目に20 mg/m2で開始し、忍容性があれば8日目および9日目、15日目および16日目に56 mg/m2へ増量して受けた。著者らによれば、治療後、悪性形質細胞におけるBCMAの表面発現は10例全例で増加した。
臨床反応は10例中6例で認められた。具体的には、carfilzomib投与時点で機能的CAR T細胞の持続が検出可能であった患者であった。これらの患者では、BCMA発現の再出現によりCAR T細胞介在性細胞傷害が再び可能になったとみられる。CAR T細胞療法に原発性不応で、ブリッジング治療中も急速に進行していた1例では、速やかなvery good partial responseが得られた。十分な残存CAR T細胞がない患者では臨床的利益の再獲得はみられず、この戦略がCAR T細胞の持続に依存することが浮き彫りとなった。