Dexamethason behandelt CRS nach CAR-T-Zelltherapie, ohne die Wirksamkeit bei Multiplem Myelom zu beeinträchtigen
Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass dexamethasone das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) nach CAR-T-Zelltherapie beim Multiplen Myelom wirksam lindern kann, ohne die antitumorale Wirksamkeit zu beeinträchtigen. In einem Mausmodell und bei Patient:innen stiegen die CAR-T-Zellspiegel unter Kortikosteroiden weiter an, begleitet von einer rascheren Reduktion der Tumorlast.
Kortikosteroide können das durch die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-(CAR)-T-Zellen ausgelöste Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) wirksam behandeln, ohne die Behandlungseffektivität beim Multiplen Myelom zu hemmen, wie aus im Journal for ImmunoTherapy of Cancer veröffentlichten Forschungsergebnissen hervorgeht. Die Studie zeigte, dass die Gabe von dexamethasone mit einer schnelleren Eliminierung der Tumorlast beim Multiplen Myelom und höheren Spiegeln von CAR-T-Zellen bei behandelten Mäusen assoziiert war.
CRS ist eine häufige Toxizität von CAR-T-Zellen und wird oft mit Kortikosteroiden wie dexamethasone behandelt. Um CRS nach einer CAR-T-Zellbehandlung des Multiplen Myeloms zu modellieren, werden drei Zelltypen benötigt: Zellen der Monozytenlinie, CAR-T-Zellen und Multiple-Myelom-Zellen. Einige für CRS wichtige Zytokine, darunter Interleukin-6, werden hauptsächlich von Zellen der Monozytenlinie freigesetzt.
Die Forschenden entwickelten ein murines CRS-Modell, das die Engraftment von THP-1-Zellen in NOD-scid common γ-chain-deficient-Mäusen einschloss, um eine Quelle für mit CRS assoziierte Zytokine bereitzustellen, darunter IL-6 und monocyte chemoattractant protein-1. Das Modell umfasste zudem die Engraftment der biolumineszenten, BCMA+ Multiplen-Myelom-Zelllinie MM.1S-veff-Luc sowie eine Infusion von anti-B-cell maturation antigen (BCMA) CAR-T-Zellen. Die Zugabe von THP-1-Zellen zu Co-Kulturen aus anti-BCMA CAR-T-Zellen und BCMA+ Zielzellen führte zu erhöhten IL-6- und MCP-1-Spiegeln in den Kulturüberständen.
Mit diesem Modell zeigten die Mäuse nach der CAR-T-Zellinfusion Anzeichen eines CRS und hatten erhöhte Serumzytokin-Spiegel, und CAR-BCMA eliminierte hohe Tumorlasten von MM.1S-veff-Luc. Dexamethasone, verabreicht 1, 3 und 5 Tage nach CAR-BCMA, besserte das CRS. Dexamethasone war mit einer schnelleren Eliminierung der Tumorlast des Multiplen Myeloms assoziiert, wenn entweder eine dexamethasone-sensitive Zelllinie (MM.1S-veff-Luc) oder eine dexamethasone-resistente Zelllinie (MM.1R-veff-Luc) als maligne Tumorlast verwendet wurde.
Wichtig ist, dass Mäuse, die CAR-BCMA plus dexamethasone erhielten, im Vergleich zu Mäusen, die CAR-BCMA ohne dexamethasone erhielten, höhere Spiegel splenischer CAR-T-Zellen aufwiesen. Bei Behandlung von MM.1S-veff-Luc lag die mediane Zahl splenischer CD3+CAR+ Zellen bei Mäusen, die CAR-BCMA plus dexamethasone erhielten, bei 764,473 gegenüber 327,888 bei Mäusen, die CAR-BCMA ohne dexamethasone erhielten (p=0.0021).
Bei vier Patient:innen, die im Rahmen einer klinischen Studie (NCT03602612) anti-BCMA CAR-T-Zellen und Kortikosteroide erhielten, stiegen die CAR+ Zellspiegel nach Beginn der Kortikosteroidgabe bei allen Patient:innen weiter an. Die Ergebnisse sollten weitere klinische Forschung anregen, um Kortikosteroid-Regime zu entwickeln, die die Behandlung von CAR-T-Zell-Toxizitäten optimieren und zugleich die anti-maligne Aktivität aufrechterhalten.
Kardiovaskuläre Ereignisse treten bei bis zu 20% der Patient:innen auf, die ein schweres CRS entwickeln. Die Hyperaktivierung von T-Zellen führt zu einem Anstieg zirkulierender Zytokine, insbesondere von Interleukin-6, das pleiotrope Effekte auf Endothelzellen, kardiale Myozyten und das Gerinnungssystem ausübt. Die rasche Erkennung eines CRS und der Beginn zielgerichteter Interventionen wie IL-6-Rezeptorantagonisten (z. B. tocilizumab) und Kortikosteroiden haben die Symptomkontrolle grundlegend verändert und die kardialen Outcomes verbessert.